”知癌抗癌 翻轉人生”小學堂 第83集
陳駿逸醫師YouTube首播公告:

久旱逢甘霖免疫治療開創早期肺癌治療新方向

影片連結: https://youtu.be/m5UQf-WaDEg

2024年02月10日晚上20:00 開始

古代的人生四大樂事：久旱逢甘霖，他鄉遇故知。洞房花燭夜，金榜題名時。

肺癌的發病率與死亡率在各種惡性腫瘤中位居榜首，對全球人民的生命健康造成了巨大威脅。其中，非小細胞肺癌大約占肺癌總數的80％～85％。肺癌是全球癌症死因首位，我國111年肺癌標準化死亡率為每十萬人21.8人，相較於100年時每十萬人26.0人，雖已下降16.2%，但仍高居臺灣癌症死因第一位。肺癌之所以死亡率較高，源自於其早期病徵並不明顯，在臺灣，有一半的個案發現就醫時已經是第4期，且5年存活率僅剩約1成。若能早期發現，5年存活率可達9成以上。

目前國民健康署推動的低劑量電腦斷層掃描(LDCT)肺癌篩檢，所補助的對象包含：

1. 1.具肺癌家族史：50至74歲男性或45至74歲女性，其父母、子女或兄弟姊妹經診斷為肺癌。
2. 2.重度吸菸者：50至74歲且吸菸史達30包-年(備註)以上，戒菸未達15年之重度吸菸者。

凡是符合上述資格參加篩檢的民眾，皆可至肺癌篩檢合約醫院進行篩檢諮詢及預約排檢。

若於肺癌第一期、第二期就發現，有半數患者可以存活超過5年，因此肺癌高風險族群早期篩檢、診治很重要。對於可以進行手術切除的早期肺癌患者，根治性手術是潛在可以治癒性且為首選治療的方法。但早期肺癌患者即使進行根治性手術後，即便是很早期的第一B期，乃至於稍晚的第三B期，患者的5年存活率也僅僅只有68%~26%。

即使是第一至二期的非小細胞肺癌患者，縱使接受了根治手術後，早期復發風險也是偏高。且既往研究證實，傳統術前的輔助或術後再給予輔助性化療對患者總體存活率的增加方面，其實是相當有限，5年存活率率僅提升5%左右，因此，早期肺癌治療患者雖然很辛苦替接受接受手術治療，但是不甚理想的總體存活率依然是患者心中的陰霾，更是存在醫界屬於較大未被滿足的治療需求。

自1990年代以來，晚期/轉移性的非小細胞肺癌便是以鉑類為基礎的化療為主要治療，搭配手術及放射治療，能夠延緩患者疾病復發與進展，為晚期/轉移性的非小細胞肺癌患者帶來更長的生存時間。隨著對於肺癌分子生物學特徵的進一步瞭解，針對多種特定突變的標靶療法終於開花結果。自第一代靶向表皮生長因子受體（EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR標靶治療藥物）問世以來，標靶治療已成為晚期/轉移性且具備有EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者的標準治療方案。肺癌正式步入精準醫療的時代，治療有效率也隨之大幅提高，同時治療相關毒副作用也較化療減少，大大地改善了患者生存及生活的品質。

然而，對於致癌驅動基因突變陰性的晚期/轉移性的非小細胞肺癌患者，仍然亟需更好的治療方式。1992年，日本免疫學家本庶佑教授發現了PD-1蛋白，並證明PD-1具有免疫的抑制功能，隨即於是針對PD-1/PD-L1於的腫瘤免疫治療被開發應用。1996年，Allison教授也證實使用抗CTLA-4阻斷的免疫檢查點抑制劑的療法可使腫瘤縮小，且於2011年，抗CTLA-4的免疫檢查點抑制劑ipilimumab(益伏/YERVOY/伊匹木單抗)成為全球首個核准上市的免疫檢查點抑制劑。2014年，nivolumab(納武利尤單抗)在日本核准上市，成為全球首個上市的PD-1抑制劑。2015年4月，nivolumab獲美國FDA核准上市，成為全球首個核准用於肺癌適應症的免疫檢查點抑制劑藥物。自此，免疫治療徹底改變了致癌驅動基因突變陰性的晚期/轉移性的非小細胞肺癌患者的治療方式，是人類腫瘤治療發展史上的一個重大突破。也因為隨著免疫治療的蓬勃發展，Allison教授和本庶佑教授也因此獲得2018年的諾貝爾生理學和醫學獎。

回到早期肺癌的議題上，在腫瘤發生的早期階段，T細胞會分泌細胞激素（IFN-γ、IL-2和IL-12）、募集NK細胞以及抗原特異性毒殺型T細胞，來清除免疫原性腫瘤細胞。隨著腫瘤的進展，癌細胞會發生免疫逃逸的現象，這些逃逸免疫的腫瘤細胞，是透過多種機制去誘導調節性CD4+T細胞（Tregs）的募集，從而去對抗抗癌的免疫細胞，而臨床上也觀察到Tregs高浸潤的腫瘤患者預後較差。因此，早期的腫瘤微環境對於免疫治療應該是更為有利。

近年來，對於可手術的肺癌患者進行術前輔助免疫治療，成為肺癌治療的熱點話題。有別于傳統治療模式，術前輔助免疫治療由於術前的關係，腫瘤抗原大量的存在、且腫瘤周遭的淋巴系統基本上是完整的，以及患者的身體狀態較為良好，所以比較能夠透過免疫檢查點抑制劑藥物的協助，更好地去啟動身體本來該有的抗腫瘤免疫活性、控制遠處微轉移，從而延緩癌症的復發。

臨床試驗CheckMate-159的研究，讓nivolumab在肺癌進行術前輔助免疫治療領域上帶來了頭彩，首先於2018年發表於新英格蘭醫學雜誌發表成果。CheckMate-159的研究收錄了21例屬於1-3A期的非小細胞肺癌患者，術前接受2個療程的nivolumab在術前輔助免疫治療。研究結果顯示， nivolumab單藥治療可以達到45%的主要病理學緩解率（MPR）。作為全球首個早期非小細胞肺癌患者術前輔助免疫治療的臨床研究，CheckMate-159的成果為早期非小細胞肺癌患者的治療，帶來具有里程碑式的意義。

過去的研究發現，化療可以誘導免疫原性的癌細胞死亡，以及抗腫瘤T細胞的啟動、並且可以增強NK細胞介導的細胞毒殺性，以及通過抑制MDSCs來減少免疫的抑制。在此基礎上，化療協同免疫治療可以恢復抗腫瘤T細胞功能，能夠進一步增強療效。2020年，臨床試驗NADIM研究成果登上The Lancet Oncology醫學期刊上，開啟了術前輔助免疫聯合化療的治療新模式。NADIM研究是一項開放標籤、多中心、單臂的二期臨床試驗，評估了術前接受化療太平洋紫杉醇、卡鉑聯合nivolumab治療，用於可以手術切除屬於3A期非小細胞肺癌患者的可行性、安全性、抗腫瘤活性和生存結局。研究提示術前輔助免疫聯合化療的治療新模式療效優於免疫單藥的治療。

2022年，首個大型的三期臨床試驗CheckMate-816，其研究結果於新英格蘭醫學雜誌驚豔亮相，再次開啟了早期肺癌術前輔助免疫治療的話題性。作為全球首早期肺癌術前輔助免疫治療取得正面結果的三期臨床試驗，CheckMate-816研究的目的在對比術前應用nivolumab免疫與化療，和術前應用單純化療的療效與安全性。研究納入358例患者，按1：1比例隨機分配接受術前應用nivolumab免疫與化療，和術前應用單純化療；主要研究的終點為病理學上腫瘤完全緩解率（pCR）和無事件生存期（EFS），次要終點為主要病理學緩解率（MPR），整體存活時間(OS)，患者死亡或發生遠處轉移時間。CheckMate-816研究的結果顯示，術前應用nivolumab免疫與化療組患者的pCR率達高24%，單純化療組僅僅只有2.2%；術前應用nivolumab免疫與化療組患者中位EFS為31.6個月，單純化療組只有20.8個月(風險比為 0.63）；研究成果達到pCR和EFS雙項的終點。初步分析顯示OS尚未成熟，術前應用nivolumab免疫與化療顯示有明顯獲益趨勢（風險比為0.57）。在安全性方面，術前應用nivolumab免疫與化療和術前應用單純化療分別有33.5%和36.9%的患者發生3~4級治療相關不良事件。可以這麼說，相較於化療，免疫治療的加入病未增加患者嚴重不良事件的發生率。

CheckMate-816研究結果一公佈，建構起對可以手術切除腫瘤的早期肺癌患者應該於術前進行輔助性免疫治療的新模式。美國FDA也核准術前應用nivolumab免疫藥物，搭配含鉑雙藥化療，可以用於治療腫瘤大於或等於4cm、或淋巴結陽性的術切除腫瘤的早期肺癌患者術前的輔助治療，無論患者PD-L1表達水平為如何。2023年NCCN共識也強烈推薦對腫瘤大於或等於4cm或淋巴結陽性，且無免疫藥物禁忌證的患者，術前進行輔助性免疫治療nivolumab搭配含鉑雙藥化療的新模式。

回顧非小細胞肺癌治療領域這十年，免疫治療從二線到一線治療的角色，從遠處轉移到局部晚期肺癌，如今更進展到早期非小細胞肺癌治療上的應用，免疫治療的“前移”致早期可以可以手術切除腫瘤的早期肺癌患者應該於術前進行輔助性免疫治療的新模式，讓早期肺癌治療全面步入免疫治療時代的嶄新篇章。

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