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三陰性乳癌的治療新亮點

臨床上指的三陰性乳癌(TNBC),主要是基於病理科對於腫瘤組織的分析報告,’使用免疫組織化學染色發現雌激素受體(ER)、黃體素受體(PR)和HER-2受體的表達狀態呈現陰性的乳癌。

 

三陰性乳癌是一類在形態學上具有高度異質性的乳癌,以浸潤性導管癌為主,乳癌還包括一些特殊的組織學亞型,例如化生性癌、髓樣癌、分泌型癌、腺樣囊性癌等。雖然從免疫表型上這些組織類型均為乳癌,但是型態學及預後則是有著非常大的差異性。

 

2011年,學者Lehmann等針對587例三陰性乳癌患者,進行21組基因表達譜資料分析,將三陰性乳癌進一步分為以下6個亞型:

 

基底樣型1(BL1)、

基底樣型2(BL2)、

間質型(M)、

間質幹細胞型(MSL)、

免疫調節型(IM)、

雄性素受體陽性型(LAR)。

 

不同三陰性乳癌患者之間,突變負荷存在較大的差異,其中,最常見的為TP53突變(發生率為60-70%),其次為PIK3CA突變(約為10%)。

 

 


與其他亞型乳癌相比,三陰性乳癌因為缺乏相對應的靶點,而失去了荷爾蒙和標靶治療的機會,目前晚期三陰性乳癌的治療仍然以化療為主。但相較於其他亞型乳癌,三陰性乳癌對化療則是更為敏感,anthracyclin與紫杉類為基礎的化療用於早期三陰性乳癌的前導性化療時,有高達30-40%的病理完全緩解率(pCR),但目前對於三陰性乳癌最佳的術前輔助和術後輔助化療處方尚不清楚,但劑量密集式化療應該是更有效。

 

晚期三陰性乳癌預後甚差,5年生存率幾乎不到30%。國際治療共識建議,對於無內臟危機或非病情惡化迅速的三陰性乳癌患者,採取接序性單一化療藥物。

 

然而三陰性乳癌部分存在著一定程度的DNA損傷修復障礙,表示這類三陰性乳癌其對烷化劑及鉑類等作用於DNA的化療藥物較為敏感。鉑類藥物可以與雙股螺旋DNA連結,阻滯DNA複製、轉錄並最終導致三陰性乳癌細胞死亡,因此鉑類藥物是三陰性乳癌化學治療的有效選擇之一。

 

一項單臂的第2期臨床試驗研究中,單一化療藥順鉑或卡鉑用於轉移性三陰性乳癌,腫瘤反應率分別為32%和19%。屬於BRCA1/2突變的三陰性乳癌患者則對鉑類化療藥物更為敏感,腫瘤反應率顯著高於BRCA1/2無突變者,分別是54.5% 與19.7%。然鉑類化療藥物用於轉移性三陰性乳癌與其他類型乳癌的療效類似,目前除BRCA1/2突變可以有效預測其療效以外,尚無其他非常確切的療效預測因子。

 

使用含鉑類化療處方於三陰性乳癌之術前輔助治療,目前以anthracyclin和紫衫類藥物為基礎的術前輔助治療方案,病理完全緩解率大約為30%。但根據鉑類用於三陰性乳癌之術前輔助治療的兩個代表性研究CALGB40603與GeparSixto臨床試驗研究,兩項臨床試驗研究結果均表示出於常規化療藥物基礎上加上卡鉑,確實可以增加病理完全緩解率,但同時也發現在原有化療方案基礎上,再加上卡鉑則會顯著增加毒性,因此會有相當一部分的患者無法完成預期治療的方案。

 

目前對於三陰性乳癌,是否應該常規加入鉑類於術後輔助和術前輔助治療上,仍存著爭議。

 

 


多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(poly adenosine diphosphate-ribose polymerase 1,PARP1)是DNA單鏈斷裂修復的關鍵酵素,在BRCA1/2無突變的細胞,DNA雙股斷裂可以通過同源重組修復,但對於BACA1/2缺陷的細胞,同源重組功能損失,因此,另外需要依靠PARP1來修復斷裂的DNA單鏈,因此PARP1抑制劑可以阻止BACA1/2突變的乳癌細胞的自身修復,從而達到殺滅腫瘤細胞的目的,目前主要的PARP抑制劑藥物為Olaparib(Lynpaza)。正在探討BRCA突變乳癌的研究進展。

 

根據臨床前研究的發現,雄性素受體陽性型的三陰性乳癌對於抗雄性素治療甚為敏感。而雄性素受體阻斷劑bicalutamide(比卡魯胺)用於雄性素受體陽性之轉移性三陰性乳癌的療效。

 

其他正在研究或者身具潛力的標靶治療,包括:PI3K抑制劑、MEK抑制劑、腫瘤幹細胞抑制劑(Ras/MAPK,JAK/STAT,Wnt,TGF-β,Hedgehog,Notch通路)、EGFR抑制劑等,但目前多數藥物仍處於臨床前研究或早期研究階段。

 

相較於其他亞型乳癌,轉移性三陰性乳癌的腫瘤組織中,腫瘤浸潤淋巴球(TILs)比例和PD-L1表達率也較高,提示轉移性三陰性乳癌較其他類型更有可能從免疫檢查點抑制劑的治療中獲得臨床效益。目前,兩個第一期研究初步發現整體的腫瘤有效率為20%左右。

 

轉移性三陰性乳癌是一類具有特殊生物學行為和臨床病理特徵的乳癌亞型,其侵襲性強,復發率較高,總生存率低,缺乏有效的治療靶點,化療仍然是主要的治療模式。鉑類化療在轉移性三陰性乳癌治療中扮演著重要角色,尤其是對於BRCA突變或缺陷的患者。近年來基因組學的研究,使得我們進一步明確了轉移性三陰性乳癌的分子特徵,PI3K/mTOR和RAS/RAF/MEK通路可能是TNBC轉移性三陰性乳癌的潛在治療標靶,但尚需進一步明確其是否為真正的驅動基因。另外,轉移性三陰性乳癌中腫瘤浸潤淋巴球的比例較高,可能讓免疫檢查點抑制劑治療足以一展長才。

 

 

 

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師,著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版),專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動,同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞,其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org ),乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學,所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

此處文章乃是醫療照護資訊的整理,請勿引據文章內容自行採取醫療決定;如有臨床治療之需求,建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。如有任何謬誤或建議,懇請不吝指教。

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