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新型乳癌荷爾蒙治療藥物 選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）整理

影片連結: https://youtu.be/NXscShgimbw

2023年09月10日晚上20:00 開始

乳癌荷爾蒙治療藥物

目前關於乳癌荷爾蒙治療藥物種類很多、作用機制複雜，這裡對常用乳癌荷爾蒙治療藥物及其藥物作用機制進行簡單的說明。

1.     選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）

SERM會與雌激素受體（ER）競爭性結合。例如:tamoxifen、toremifene、raloxifene、lasofoxifene等。

這類藥物結構類似雌荷爾蒙，可以與雌激素受體（ER）發生競爭性的結合，從而阻止雌激素誘導的乳癌細胞增殖。tamoxifen是廷經前女性乳癌荷爾蒙治療藥物的首選輔治療藥物，也可用于不適合服用芳香化酶抑制劑（AI）或對其耐受性差的停經後乳癌。

2.     選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）

SERDs與雌激素受體結合，導致受體主要功能基團失去活性，這類藥物可以下調雌激素受體，阻止雌激素的致癌作用。

Fulvestrant (Faslodex,氟維司群/法洛德)可用於在乳癌荷爾蒙輔助治療後或治療過程出現癌症復發的，或是在抗雌激素治療後病情惡化的停經後（包括自然停經和人工停經）且荷爾蒙受體陽性的局部晚期或轉移性乳癌。

3.     芳香化酶抑制劑(AI)

這類藥物可抑制芳香化酶活性，減少雄激素朝向雌激素的轉化，從而降低雌激素水準。常用藥物有非固醇類AI的letrozole、anastrozole，以及固醇類AI的exemestane。芳香化酶抑制劑是停經後女性的標準荷爾蒙治療藥物，也常與抑制卵巢功能的藥物(例如:停經針)聯合用於高風險之停經前女性乳癌。

4.     促性腺激素釋放類似物(GnRHa)

又稱卵巢去勢藥物或停經針，這類藥物可減少促性腺荷爾蒙分泌，抑制卵巢功能，降低雌激素水平。常用于停經前患者，可達與卵巢切除相近的荷爾蒙抑制效果。促性腺激素釋放類似物代表藥物有goserelin、leuprolide等。

5. 性荷爾蒙類藥物

常用的性荷爾蒙類藥物有Megestrol(甲地孕酮)，通過負向反饋作用抑制卵泡刺激素和黃體激素的分泌，減少卵巢雌激素的產生，透過抑制促腎上腺皮質荷爾蒙的分泌，減少腎上腺皮質中雌激素的產生；並與黃體激素受體（PR）結合後，競爭性抑制雌二醇與ER的結合，阻斷了雌激素對乳癌細胞的作用，他們是一種合成的黃體素藥物，會影響腦下垂體，產生抗黃體化作用，具有抗腫瘤的特性。可用於晚期乳癌的姑息性治療，並可改善晚期腫瘤患者的食慾和惡病質。

談談傳統肌肉注射SERDs的臨床應用

當乳癌荷爾蒙治療失敗時，選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）類藥物Fulvestrant顯示出具備有潛在的克服抗藥性的作用。在2023年elacestrant被核准上市之前，Fulvestrant通過肌肉注射是唯一被FDA核准可用於治療荷爾蒙受體陽性的局部晚期或轉移性乳癌的SERD。

2002年，Fulvestrant 250mg每月肉注射一次核准可用於二線治療停經後荷爾蒙受體陽性的局部晚期或轉移性乳癌 。然而，於臨床試驗CONFIRM的研究發現，與250mg相比，Fulvestrant 500mg每月肉注射一次更可以使死亡風險降低19%，中位生存期延長了4.1個月，因此成為Fulvestrant 500mg每月肉注射一次成為當前臨床治療常用劑量。Fulvestrant 500mg每月肉注射一次適應症包括：1）用於在輔助荷爾蒙治療後或治療過程中復發的，或是在荷爾蒙治療中進展的停經後（包括自然停經和人工停經）荷爾蒙受體陽性的局部晚期或轉移性乳癌；2）用於荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性的局部晚期或轉移性乳癌，用於既往曾經接受荷爾蒙受體陽性治療後但仍出現疾病惡化的患者。

且Fulvestrant 500mg每月肉注射一次與CDK4/6標靶藥物合併可以治療荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性的局部晚期或轉移性乳癌，用於既往曾經接受荷爾蒙受體陽性治療後但仍出現疾病惡化的患者。也可與PI3K標靶藥物（alpelisib）聯合可以用於PIK3CA突變、既往曾經接受荷爾蒙受體陽性治療後但仍出現疾病惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性的局部晚期或轉移性乳癌的停經後女性和男性患者。

然而目前積極與乳癌標靶藥物合併是荷爾蒙治療的重要發展方向，新型口服SERDs與乳癌標靶藥物合併是荷爾蒙泌治療提供了更多選擇，進一步優化與解決荷爾蒙治療的抗藥問題。

接下來談新穎之口服選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）類藥物的臨床應用

目前開發口服SERDs的主要障礙是其生物利用度偏低和較多不可接受的毒性。

新型SERD呈現非固醇類的化學結構，具有丙烯酸側鏈或鹼性胺側鏈，這些化合物會引起α型雌激素受體出現不同的結構象變化，導致α型雌激素受體的疏水區因此暴露出來，成為口服選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）類藥物進行蛋白降解的靶點。

目前開發的第一批高活性抗雌激素藥物，都是GW5638的活性代謝產物，如GW7604、GDC0810、AZD9496、G1T48和LSZ102。這些藥物不僅在乳癌荷爾蒙治療敏感和出現抗藥ESR1基因突變的臨床前模型上，均顯示出可靠的抗腫瘤活性；且口服選擇性雌激素受體降解劑與CDK4/6抑制劑合併使用更顯示出協同的抗腫瘤效應。然而，大多數具有丙烯酸側鏈的口服選擇性雌激素受體降解劑在早期臨床試驗後很快就停止開發，主要是因為大多療效很有限和耐受性較差。為此，已經開發出活性和耐受性更強的SERDs，目前正在臨床研究中。現在一一將目前口服選擇性雌激素受體降解劑作介紹。

1.Elacestrant( Orserdu)

2023年1月27日，有鑑於EMERALD試驗的研究結果，Elacestrant作爲全球第一個針對荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌患者（包含ESR1突變患者）所設計的口服SERD藥物，無論是總體族群、還是ESR1突變亞組，均顯示出具有統計學差異的延長疾病控制時間和帶來患者死亡風險的下降，而且有良好的安全性和耐受性。美國FDA核准elacestrant用於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌患者第二線及其以後的荷爾蒙治療的新選項，對於既往接受過至少一線荷爾蒙治療後疾病仍然惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性癌、ESR1突變的停經後女性或成年男性晚期或轉移性乳癌患者。

而Elacestran是首個臨床可用的口服SERD，在此之前，fulvestrant是唯一獲批上市的SERD藥物，但只能使用肌肉注射。

2. Giredestrant（GDC-9545）

Giredestrant是一種高效的口服SERD，當期與雌激素受體強效結合，會導致雌激素受體無法啟動靶向基因的轉錄，並促使雌激素受體蛋白的降解，從而更徹底地阻斷雌激素受體訊號傳導，抑制乳癌細胞的增殖。2020年12月，美國FDA給予了giredestrant治療荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之第二線和三線晚期乳癌患者的快速通道資格（FTD）。Giredestrant是每日一次口服給藥，且在30mg劑量下，患者的耐受性良好，並顯示出良好的臨床獲益。

而acelERA研究是一項在既往已經接受過1線或2線的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌患者，比較giredestrant與醫生選擇的荷爾蒙單藥治療的2期研究。實驗組和對照組分別共收錄了151例和152例患者，主要研究終點是研究者評估的無疾病惡化生存期（PFS）。2022年4月25日發表研究結果未達到PFS的主要終點，OS資料尚也未成熟。2022年發佈了acelERA BC研究的初步分析結果。大約39%的患者在入組前有ESR1突變；71%的患者既往已經接受過1線的治療。對照組中75%的患者是接受Fulvestrant治療，中位追蹤7.89個月，兩組之間未觀察到PFS方面有統計學上的顯著差異（giredestrant組 與對照組分別為5.6個月與.4個月。亞組分析證實，既往接受過 Fulvestrant治療的患者和ESR1突變腫瘤患者（最常見之基因突變為D538G、Y537S、Y537N和E380Q）的臨床獲益是更為明顯。

3. Camizestrant（AZD9833）

Camizestrant是一種新型口服SERD。早期臨床試驗SERENA-1中表明，camizestrant單藥或聯合CDK4/6抑制劑在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌患者的患者中顯示出一定的抗腫瘤活性。

且於2期臨床試驗SERENA-2的研究，在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌患者中，在不超過一線荷爾蒙治療後疾病復發或惡化的或者中比較camizestrant（75mg、150 mg ）與Fulvestrant的療效。Camizestrant 75mg劑量組、150 mg劑量組與Fulvestrant治療的中位追蹤時間分別為16.6個月、16.6個月和17.4個月時，兩個劑量水平（75mg、150 mg ） 在PFS方面尚，均顯示出具有統計學上有意義和臨床意義上的獲益（PFS分別為7.2個月和7.7個月，對照組為3.7個月），且具有可接受的安全性和耐受性特徵。Camizestrant在ESR1突變患者及高ㄥ顯得亞組(如肺轉移)患者中的療效也優於對照組，而副作用上是可接受的。

4.     Amcenestrant（SAR439859）

2022年3月報告，與荷爾蒙單藥治療相比，amcenestrant治療荷爾蒙受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌的2期臨床研究（名稱為AMEERA-3）， Amcenestrant的治療未達到PFS主要終點。同樣，3臨床試驗AMEERA-5和2期研究AMEERA-4都因無效而停止試驗。這也為amcenestrant的研發畫上了一個句號。

5.     Imlunestrant（LY3484356）

Imlunestrant首先在EMBER臨床試驗中進行了研究。這項首次人體試驗納入了114例先前已經接受過多線治療的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌患者，表現出有潛力的結果，中位PFS為4.3個月。其中45例患者是在CDK4/6抑制劑一線治療後病情惡化，接受Imlunestrant治療的中位PFS可以達到6.5個月。最常見副作用為噁心和腹瀉。一項探討imlunestrant和abemaciclib合併或不聯合AI的研究，對85例患者進行了分析，初步資料表明，imlunestrant/abemaciclib組的治療反應率為36%，三合一治療imlunestrant/abemaciclib/AI組為44%，而臨床獲益率分別為70%和74%。最常見的治療相關副作用為腹瀉、噁心、疲乏和中性白血球減少。

語重心長地說，目前口服選擇性雌激素受體降解劑藥物的研發之路可以說是充滿荊棘，許多口服SERDs的研究陸續遭遇瓶頸。然而2023年1月27日，美國FDA核准Menarini子公司Stemline Therapeutics的elacestrant（商品名為Orserdu）可以用於治療既往接受過至少一種荷爾蒙治療後疾病仍然惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性、且具備有ESR1基因突變的局部晚期或轉移性之女性或成年男性乳癌患者。這也是首個獲准上市的口服SERD。

同時美國FDA還批准了Guardant360 CDx檢測作為輔助診斷設備，用於確認是否可以接受elacestrant治療的乳癌患者。

期待有更多SERDs類藥物的臨床試驗資料與研究，讓乳癌荷爾蒙治療更趨完善。

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