陳駿逸醫師的魔法子彈ADC第09集YouTube首播公告:

新型ADC-Trodelvy(拓達維)治療轉移性乳癌的整理

影片連結: https://youtu.be/eyjgkFe8IE8

2023年10月26日晚上20:00 開始

Trodelvy (Sacituzumab govitecan/SG/拓達維/戈沙妥珠單抗，是一種對Trop-2具有高度特異性的ADC治療藥物)。其籃子研究IMMU-132-011中Trodevy對多種實體癌症進行了探索，其中三陰性和荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌在內的多瘤種中獲得了積極結果。

而TROPiCS-02研究作為第三期的註冊研性究，驗證了Trodelvy用於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌後線治療的療效和安全性。2022年該研究結果的中位無疾病惡化生存期（PFS）和首次中期的總體生存期（OS）之分析結果發表在《Journal of Clinical Oncology》，研究達到PFS的主要研究終點，疾病進展或死亡風險降低34%，總體生存期結果尚不成熟。而於2022年ESMO第二次中期總體生存期的分析結果顯示，Trodelvy可以顯著改善患者的存活率。該項成果於2023年8月23日全文正式發表在頂級醫學期刊-THE LANCET上。這也是繼Trodelvy在晚期三陰性乳癌的ASCENT研究榮登新英格蘭醫學雜誌之後，Trodelvy相關的研究再次登上世界級的醫學期刊。

荷爾蒙受體陽性/HER2陰性是乳癌中最常見的分子亞型，大約占所有乳癌患者的70%。CDK4/6抑制劑合併荷爾蒙治療是目前無內臟危急狀況之荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌的第一線標準治療方案，但如果治療失敗後的最佳治療方案目前仍不清楚。

化療作為荷爾蒙治療出現抗藥性後的常見選擇，但是可以用於後線治療的化療方案其實不多，且讓患者生存得到的獲益有限、且副作用的疊加可能會嚴重影響生活品質。所以荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚期乳癌的後線治療，目前實際上仍然存在著巨大的未被滿足的臨床需要。

Trodelvy是全球首個且目前唯一獲批的Trop-2抗體化療複合體藥物(ADC)，Trodelvy已被核准可以用於過去至少已經接受過2種系統治療（其中至少有1種治療是針對轉移性疾病）的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳癌成人患者。

根據TROPiCS-02研究結果，2023年美國FDA和EMA分別核准Trodelvy用於治療既往接受過內分泌治療且使用過≥2 線的系統治療（針對轉移性疾病）的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚的不可切除的局部晚期或轉移性乳癌患者。

TROPiCS-02的研究設計，其是一項全球多中心、開放標籤、隨機對照的第三期臨床試驗，目的在評估Trodelvy與醫生經驗性選擇的化療(Eribulin、vinorelbine、ca[ecitabine、gemcitabine），在過去已經接受過荷爾蒙治療、CDK4/6抑制劑，以及經歷過至少2線但不超過4線化療的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚的不可切除的局部晚期或轉移性乳癌患者中的療效和安全性。主要研究終點是由盲態獨立中心審查 (BICR) 確定的中位無疾病惡化生存期PFS。關鍵次要終點包括總體存活時間和安全性等。分層因素有:是否有內臟轉移、既往針對轉移性疾病的荷爾蒙治療是否大於6個月，以及既往接受化療的線數。

總共有543名患者被隨機分配接受Trodelvy治療組（272例）或醫生經驗性選擇的化療組（271例）。第二次中期的總體存活時間分析顯示，在中位追蹤時間為12.5個月時，Trodelvy治療組與醫生經驗性選擇的化療組的總體存活時間分別為14.4個月和11.2個月，Trodelvy治療可以讓總體死亡風險減少21%，具有統計學差異。兩組的12個總體存活率分別為61% 與47%，18個月的總體存活率為39%與32%，24個月的總體存活率為25% 與 21%。Trodelvy治療組對比醫生經驗性選擇的化療組，其可以顯著改善了患者的治療反應率（兩組的治療反應率分別為21%與 14%），且顯著延長治療有效時間，(分別為8.1個月與5.6個月）。各預設亞組的分析顯示，過去於轉移後使用化療≥3線、內臟有轉移、轉移後荷爾蒙治療治療≥6個月的患者，其總體生存獲益與總體人群呈現一致。

研究共收集了462例(約佔85%)患者的Trop-2免疫組織化學染色的分析資料，其中有95%的患者中觀察到Trop-2表達。在有Trop-2表達的患者中， 其中有42%的H評分＜100，另外58%患者的H評分≥100。Trop-2 H評分＜100和≥100的患者的基線人口統計學的特徵總體上是相似的，並且與總體研究人群一致。

無論Trop-2的表達情況如何，均觀察到接受Trodelvy治療優於醫生經驗性選擇的化療組 (H評分＜100，中位總體生存時間分別為14.6個月與11.3個月；而H評分≥100，中位總體生存時間分別為14.4個月與 11.2個月)。

安全性方面，此次分析與過去的評估一致、未發現新的不良反應信號。Trodelvy治療組和醫生經驗性選擇的化療組的中位治療持續時間分別為4.1個月和2.3個月。Trodelvy治療組中14例患者(5%)和化療組中11例患者(4%)發生了≥3級的與治療相關的中性白血球減少性發熱。兩組接受白血球生長刺激因子治療的患者數量分別為145例(占比54%)和85例(占比34%)。Trodelvy治療組未發生治療相關性肺炎，而化療組中有2例患者發生了治療相關性肺炎。

值得一提的是，在2023年ASCO大會報告了TROPiCS-02研究中位追蹤時間12.75個月時，總體存活時間分析的更新結果，接受Trodelvy治療優於醫生經驗性選擇的化療組（分別為14.5 與11.2個月；HR 0.79），且Trodelvy治療的療效不會受到HER2表達水平的高低所影響，再次驗證了Trodelvy治療持續為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌患者帶來存活時間的延長。

TROPiCS-02研究是迄今為止，是唯一收錄了100%曾經接受過CDK4/6抑制劑治療的荷爾蒙抗藥、和化療後仍惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌患者中，所開展的最大規模的3期臨床試驗，顯示出Trodelvy的治療為患者帶來有統計學意義和臨床意義的疾病控制與總體生存時間雙重獲益。

從研究收錄的人群特點上看，曾經接受過CDK4/6抑制劑的比例為100%、患者過去於晚期階段的中位化療線數為3線，內臟轉移患者占比高達95%。即便研究收錄了這些重度治療、身體狀況及預後較差的患者，還是同樣可以觀察到與醫生經驗性選擇的化療組相比，Trodelvy的治療帶來的持續性的疾病控制與總體生存時間上的顯著獲益。

前期IMMU-132-01研究結果表明，患者接受CDK4/6抑制劑治療會影響後續Trodelvy的治療的療效，與接受過CDK4/6抑制劑治療的患者相比，未接受過CDK4/6治療的患者Trodelvy的治療療效會更好（分別是40.9%與 25.0%) , 中位疾病控制與總體生存時間上也更長（分別是 7.6個月 與3.8個月；分別是21.7個月與11.0個月)。

在TROPiCS-02研究中，同樣觀察到患者接受CDK4/6抑制劑治療的線數和時長會影響後續Trodelvy的治療療效。相比1線接受CDK4/6抑制劑治療以及治療持續時間大於一年的患者，2線才接受CDK4/6抑制劑治療以及治療持續時間小於等於一年的患者，使用Trodelvy的治療療效更好。這是否提示對於CDK4/6抑制劑使用後快速惡化或抗藥的患者，更能從Trodelvy的治療中獲益，需要更多研究進一步探索。

與Trodelvy治療晚期三陰性乳癌的三期臨床試驗ASCENT中隊生物標誌物分析的結果相似，TROPiCS-02研究表明，與醫生經驗性選擇的化療組相比，無論Trop-2蛋白的表達水平如何，Trodelvy的治療均能改善荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的不可切除的局部晚期或轉移性乳癌患者的預後。抗體的高親和力和旁觀者抗腫瘤效應可能是導致這一結果的原因。

Trodelvy是一種Trop-2的ADC藥物，對Trop-2具有高特異性和高親和力。該抗體能與腫瘤細胞表面表達的Trop-2結合，從而將有效載荷藥物SN-38靶向輸送到腫瘤細胞。SN-38還會在腫瘤微環境中釋放從而產生旁觀者抗腫瘤的效應，而這一效應與Trop-2 的表達無明顯相關。基於此，Trodelvy的治療治療前無需進行Trop-2表達水平的檢測。

在安全性方面，Trodelvy的治療組在健康相關生活品質方面也顯示出具有臨床意義的改善，總體健康狀態、生活品質、疲勞及疼痛至惡化時間延遲與既往報導一致。Trodelvy的治療組未發生治療相關的肺炎事件，而肺炎往往是其他ADC藥物中較常發生的嚴重不良事件。Trodelvy的治療過程中也未發現包括COVID-19肺炎、肺栓塞、神經系統紊亂和心律不整等在內的其它致死性不良事件。儘管UGT1A1的多態性可能與不良事件發生率相關，但考慮到中性白血球減少、腹瀉等不副作用的臨床處置上已經很成熟、且28基因純合子發生機率較低，無需在Trodelvy治療前常規進行UGT1A1檢測。

當前ADC藥物發展迅速，多個靶點在癌症治療中都展現出了較好的療效，為乳癌患者帶來生存上的獲益。臨床上需要結合患者自身疾病特徵、乳癌分子分型、前線治療反硬的情況等，選擇合適的方案獲得更優的治療效果。2023年NCCN指南推薦Trodelvy的治療可用于合併有內臟緊急危象或荷爾蒙治療有抗藥，且不適合接受enhertu治療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌的第二線治療，與另一個ADC藥物-enhertu，兩者的問世已經開始改變荷爾蒙受體陽性/HER2陰性晚的不可切除的局部晚期或轉移性乳癌患者患者的治療格局，

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