陳駿逸醫師的魔法子彈ADC第10集YouTube首播公告:

新型HER-3 ADC-patritumab deruxtecan EGFR 標靶藥物治療失敗後的新選擇

影片連結: https://youtu.be/DGqTNgYnxPo

2023年09月24日晚上20:00 開始

由國際肺癌研究學會主辦的世界肺癌大會(WCLC) 2023年年會上公告了第2期臨試驗HERTHENA-Lung01的研究結果，在治療過去已經接受過一種EGFR 標靶藥物以及過去已經接受含鉑類的化療後，疾病仍然出現惡化的EGFR突變的轉移性或局部晚期非小細胞肺癌，證實patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在這類患者中顯示出具有臨床意義的持久療效。

新型HER-3 ADC patritumab deruxtecan是一款採用第一三共獨有的DXd ADC技術設計的首個靶向HER3的抗體化療複合體藥物（ADC）。該藥的第2期臨試驗HERTHENA-Lung01的研究結果世界肺癌大會(WCLC) 2023年年會上進行了口頭報告，並同步發表在《臨床腫瘤學雜誌》上。

patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一種靶向HER3的ADC，是由全人源化抗HER3 IgG1單株抗體透過可裂解的四肽連接子，與拓撲異構酶第一型的抑制劑有效載荷（DXd）連接組成。該藥物已於2021年12月獲得美國食品藥品監督管理局授予的突破性療法認定，用於治療既往接受過三代EGFR標靶藥物和鉑類化療藥物治療期間或治療結束後，疾病出現惡化的轉移性或局部晚期EGFR突變非小細胞肺癌患者。

非小細胞肺癌大約占全球所有肺癌的85%，其中55%的患者在確診時已經出現遠端的轉移，EGFR突變占所有非小細胞肺癌的4-5成。對於接受過EGFR 標靶藥物以及過去已經接受含鉑類的化療後，疾病仍然出現惡化的的患者，目前可以選擇的治療方案療效有限，亟需要全新的治療方法來改善患者的預後。

HERTHENA-Lung01是一項全球性、多中心、開放性、雙臂2期試驗，旨在評估patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg或上調劑量方案）治療既往接受過EGFR EGFR 標靶藥物以及過去已經接受含鉑類的化療後，疾病仍然出現惡化的EGFR突變的EGFR突變轉移性或局部晚期肺癌患者的安全性和療效。患者以1:1的比例隨機分配接受5.6mg/kg(n=225)或者上調劑量方案（n=50）。基於在類似患者人群中進行的用於評估劑量的1期研究的獲益/風險比分析結果，我們選擇了5.6 mg/kg為patritumab deruxtecan的用藥劑量，停止了上調劑量組。

HERTHENA-Lung01的主要終點是由獨立評審委員會評估的治療反應率。次要終點包括由由獨立評審委員會評估的和研究者評估的緩解持續時間、無進展生存期、疾病控制率和至緩解時間，以及研究者評估的治療反應率、總體生存期、安全性和耐受性。

經獨立評審委員會確定，在HERTHENA-Lung01臨床研究中，51%的患者（共計115位）有中樞神經系統轉移病史，其中32%患者在入組時有腦轉移，33%患者入組基線時有肝轉移。63% (n=142)和36% (n=82)的患者分別在入組時檢測到EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變，其中一例患者兩者都有。

經獨立評審委員會評估，在225例EGFR突變的非小細胞肺癌患者中，patritumab deruxtecan（5.6mg/kg）組患者確認的客觀緩解率（ORR）為29.8%。其中1例治療後腫瘤完全緩解（CR），66例達到部分緩解（PR），99例疾病穩定。中位緩解持續的時間（DOR）為6.4個月，疾病控制率（DCR）為73.8%。截止至2023年5月18日資料顯示，中位無進展生存期（PFS）為5.5個月，中位總體存活時間為11.9個月。

各亞組的療效結果呈現一致，其中包括209名患者所在的既往接受過三代EGFR 標靶藥物以及過去已經接受含鉑類的化療後，疾病仍然出現惡化的EGFR突變的轉移性或局部晚期非小細胞肺癌亞組。patritumab deruxtecan 針對不同的EGFR 標靶抗藥機制和不同的腫瘤HER3膜表達水平的患者，均觀察到抗腫瘤活性。

根據獨立評審委員會評估腦轉移治療的結果顯示，在30例入組時即有腦轉移且既往未接受過放療的患者亞組中觀察到的顱內的治療有效率為33.3%。在這些患者中，有9例患者達到顱內轉移腫瘤完全消失，1例達到顱內轉移腫瘤治療後部分緩解，13例疾病穩定。觀察到的治療對腦轉移有反應時間為8.4個月。

HERTHENA-Lung01的研究結果為patritumab deruxtecan在既往已經接受過多線治療的晚期EGFR突變非小細胞肺癌患者中的療效，提供了令人信服的依據。在不同EGFR 標靶抗藥機制和不同HER3膜表達的患者中以及腦轉移患者中均觀察到具有臨床意義的療效，這些結果表明patritumab deruxtecan有潛力成為治療方案有限的肺癌患者的新治療選擇。

對於既往已經接受過藥物治療的EGFR突變的轉移性非小細胞肺癌患者來說，不可避免地會出現疾病惡化性或是抗藥，迫切需要能夠應對各種耐藥機制的創新療法。HERTHENA-Lung01的研究結果提供了patritumab deruxtecan在這個區塊上具有臨床意義的、持久的療效， 這說明靶向HER3的ADC藥物有可能成為這一高度未被滿足醫療需求的患者群體的新標準治療。

根據截至2022年11月21日的資料，HERTHENA-Lung01臨床研究中觀察到patritumab deruxtecan的安全性特徵與先前的臨床試驗一致。治療中出現的不良事件導致終止治療的比例較低（7.1%）。64.9%的患者出現了3級或3級以上的副作用。最常見的(>5%)3級或3級以上的副作用包括血小板減少（21%）、中性粒細胞減少（19%）、貧血（14%）、白細胞減少（10%）、疲憊（6%）、低血鉀症（5%）、乏力（5%）。經獨立評審委員會確定，12例患者（5.3%）出現確認的治療相關的間質性肺疾病（ILD）。大多數ILD事件級別較低，其中1例為1級事件，8例為2級事件。觀察到兩例3級事件和1例5級事件。

在局部晚期/轉移性疾病階段，患者既往接受過的全身治療線數中位值為3（範圍為1～11），包括含鉑化療（100%）、三代EFGR TKI（93%）和免疫療法（40%）。截至至2023年5月18日的資料顯示，中位持續時間為18.9個月（14.9～27.5），13例患者仍在接受patritumab deruxtecan治療。

肺癌是全球第二常見的癌症，也是導致癌症相關死亡的主要原因。非小細胞肺癌約占全球所有肺癌的85%，其中55%在確診時已出現了遠處擴散，EGFR突變占所有非小細胞肺癌中約有4-5成。標靶療法的引入改善了EGFR突變轉移性或局部晚期非小細胞肺癌患者的治療格局。與化療相比，EGFR 標靶治療具有更高的緩解率和更長的無進展生存期，其中三代EGFR 標靶藥物與前幾代抑制劑相比顯示出更優療效。然而，在初始治療後的一到兩年內，不可避免地會出現EGFR 標靶之抗藥的產生導致疾病惡化。

而且在EGFR 標靶藥物以及其後給予的含鉑類化療失敗後，目前可用的治療方案之療效相當有限。近期一項針對這個疾病階段患者治療的真實世界分析顯示，該疾病階段患者的中位疾病控制時間僅為3.3個月，中位整體存活時間更是僅有8.6個月。另一項真實世界研究觀察到後線治療的反應率R為14.1%。因此，目前亟需全新的治療方法來改善EGFR突變非小細胞肺癌患者的臨床結局。

HER3是EGFR受體酪氨酸激酶家族的成員。據估計，在既往接受過EGFR標靶藥物治療後，約83%的原發性非小細胞肺癌和90%的晚期EGFR突變非小細胞肺癌會表達HER3。目前還沒有針對HER3的標靶療法獲准可以用於治療任何類型的癌症。

目前在全球開發計畫中，正在對patritumab deruxtecan單藥治療以及patritumab deruxtecan與其他療法聯合治療進行評估，其中包括3期臨床研究HERTHENA Lung02，一項在既往接受過三代EGFR 標靶治療期間或治療結束後出現疾病進展的EGFR突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者中比較patritumab deruxtecan與含鉑化療的療效；一項評價patritumab deruxtecan與osimertinib合用，去治療EGFR突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的1期試驗；另外還有一項其在既往接受過治療的晚期非小細胞肺癌患者中開展的1期試驗。而在腫瘤表達HER3的轉移性乳癌患者中使用patritumab deruxtecan治療開展的1/2期試驗也已完成。

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