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CAR-T細胞治療最新突破 難治性消化系統癌症露曙光

CAR-T細胞治療在未來實體癌症是否會成為絕響??

實體癌症的癌症抗原確實比血液癌症更具有異質性,且相較于正常組織,這些癌症抗原雖然確實在腫瘤組織中有過度的表達。然而,由于實體癌症本身就是高度異質性和基因組的不穩定性,導致了這些特異性癌抗原的表達水平通常並不一致。另外,彌漫性的轉移癌症的腫瘤內的高度異質性也值得關注。儘管目前在胃癌領域已經發現Claudin18.2這種CAR-T細胞治療中極富潜力的靶點,未來仍然需要克服癌抗原逃逸、腫瘤異質性等等問題,方有機會進一步優化Claudin18.2的CAR-T細胞的特異性。而類Notch受體所誘導的CAR-T細胞治療以及雙特異性的CAR-T細胞治療,部分研究已經證實其優于單一靶點的CAR-T細胞治療的抗癌效果,但是考慮到相關技術仍不成熟,臨床試驗的數據也較少,有待進一步的探索。

另一方面,實體癌症微環境存在有免疫的抑制以及免疫適應性反應,都可能因此阻礙CAR-T細胞輸注後對癌細胞的破壞,最終可能出現CAR-T細胞治療的抗藥性。過去研究也證實,許多與癌症相關的髓系細胞(MDSC)會産生免疫抑制的細胞激素,例如IL-10和TGF-β,進而會阻斷T細胞所介導的腫瘤殺傷反應。此外,給予持續的抗原暴露和發炎反應信號的暴露,可能最終也都會導致T細胞功能的耗竭。

而增加促進浸潤的趨化激素、阻斷免疫抑制的相關細胞激素,都可能會有助于CAR-T細胞治療向實體癌症的腫瘤區域進行浸潤,因而保障了CAR-T細胞治療效果的持續性。

值得一提的是,過去有使用免疫檢查點抑制劑的治療,但其後又發生病情惡化的患者,通常對CAR-T細胞治療仍有一定的反應,這意味著免疫檢查點抑制劑與CAR-T細胞治療二者存在著不同的作用機制,暗示著聯合兩者使用的治療潜力。因此,在未來CAR-T細胞治療在胃癌以及其他實體癌症的應用,CAR-T細胞治療將需要搭配其他免疫調節治療,才有望實現更佳的療效。

 

 

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