血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構，並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌，會造成體細胞染色體轉位，進而引起腎癌，所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型，約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。

關於轉移性基因轉位的腎細胞癌中 VEGF標靶藥物治療活性的前瞻性的研究數據有限。

2010 年，Choueiri 等人報告了 15 名具有免疫核染色有強 TFE-3表達之TFE3基因重排的腎細胞癌的成年患者，接受 VEGF 標靶治療（10 名接受sunitinib、3 名sorafenib、1 名bevacizumab和 1 名ramucirumab）的生存結果，其中 80% 的患者為女性，平均年齡為 41 歲。三分之一的患者過去曾接受全身治療，三分之二的患者處於第一線治療狀態。中位追蹤時間為 19 個月，中位無惡化存活期 (PFS) 和總存活期 (OS) 分別為 7.1 個月和 14.3 個月。根據 RECIST標準分析，三名患者獲得腫瘤的部分緩解（緩解持續時間分別為 7、13 和 27 個月），七名患者病情穩定，五名患者病情惡化。儘管這項回顧性和小樣本研究存在潛在的偏見，但它卻證明了 VEGF 標靶治療可以使TFE3基因重排的腎細胞癌 成年患者受益。

同年，Malouf 等人報告了一項法國回顧性研究的結果，該研究重點關注 21 名在第一線接受治療的轉移性和可評估疾病的 TFE3基因重排的腎細胞癌成年和年輕患者。在一項針對 23 名轉移性基因轉位的腎細胞癌患者的研究中，他們接受了多種全身性藥物的多種療法治療，包括sunitinib、sorafenib、細胞激素和 mTOR 抑制劑；其中以接受 VEGF標靶治療的患者預後較好。在第一線治療中，11 名患者接受sunitinib治療，9 名患者接受細胞激素治療（IFN-alpha 和 IL-2 或高劑量 IL-2）。使用sunitinib治療後，有 4 例（36%）獲得了腫瘤的客觀緩解（1 例完全緩解，3 例部分緩解），使用細胞激素治療後，僅有 1 例（11%）獲得了部分緩解。 sunitinib治療組的中位 PFS 和 OS 分別為8.2 個月與未達到可以分析之階段，細胞激素組的中位 PFS 和 OS 分別為 2 個月和 17 個月。與其他傳統的轉移性腎細胞癌一樣，sunitinib治療似乎比細胞激素更有效。sunitinib治療組的腫瘤客觀緩解率為 36%（3 例部分緩解和 1 例完全緩解），而細胞激素組為 11%（1 例部分緩解）。值得注意的是，這些早期研究使用 TFE3 染色來確認診斷，可能包括沒有基因轉位的患者。

另一項回顧性研究報告了 15 名轉移性基因轉位的腎細胞癌患者的治療結果，這些患者接受 VEGF標靶治療治療，包括sunitinib治療（N=10）、sorafenib（N=3）、VEGF單株抗體（n=2），這些患者已經接受過了多線治療，腫瘤客觀緩解率為 20%，中位 PFS 為 7.1 個月。

Boilève等人報告了一項在法國和美國接受治療的轉移性基因轉位的腎細胞癌患者的多中心回顧性研究，比較免疫藥物治療和 VEGF標靶治療的結果，該研究中，共有 19 位患者接受第一線 VEGF 標靶治療（sunitinib 14位、Pazopanib 4位、sorafenib 1明），中位 PFS 為 3 個月（範圍：1-22 個月），腫瘤客觀緩解率為 10.5%。

回顧性研究了國際腎癌資料庫聯盟 (IMDC) 和哈佛資料庫中確診為轉移性基因轉位的腎細胞癌患者隊列，比較了接受免疫藥物治療和 VEGF標靶治療的基因轉位的腎細胞癌患者的結果，其中包括 10 名接受多線 VEGF標靶治療的患者，發現未產生任何客觀反應，中位 OS 為 10.3 個月。

目前已知基因轉位的腎細胞癌會有MET基因的強烈表達。因此，cabozantinib（一種同時抑制 MET 和 AXL 的 VEGFR-TKI）可能是一種有前景的治療方法。 Thouvenin等人在 2021 年 ASCO 生殖泌尿大會上報告了一項多中心、回顧性、國際性隊列之回顧性系列研究的研究結果，該研究重點關注接受cabozantini 治療的基因轉位的腎細胞癌患者，無論其治療的線數如何。 24 名患者（21 名患有 TFE3 和 3 名患有 TFEB 基因轉位的腎細胞癌）可以評估療效者收錄於該研究。其中腫瘤客觀緩解率為17%，，包括兩位患者的腫瘤完全緩解，中位PFS和OS分別為8.4個月和17個月。Cabozantinib標靶藥物對於基因轉位的腎細胞癌的疾病控制率為 62.5%，可以做為基因轉位的腎細胞癌的新治療選擇，但需要前瞻性和更大規模的研究來證實這些結果。

癌必定Cabometyx®(Cabozantinib)為新一代口服、多重機轉標靶藥物，它會抑制MET (肝細胞生長因子受體蛋白)、VEGFR-1(血管內皮生長因子受體-1) 、VEGRF-2、VEGRF-3、AXL、RET、ROS1、TYRO3、MER、KIT、TRKB、FLT-3 及 TIE-2 的酪氨酸激酶活性 (tyrosine kinase activity) 。這些酪氨酸激酶受體參與了維持正常細胞功能及細胞病變的過程，如腫瘤形成、腫瘤細胞轉移、腫瘤血管新生、抗藥性及腫瘤微環境的維持，

ESPN 研究是一項的二期的隨機研究，比較了轉移性非透明細胞的腎細胞癌患者中第一線使用sunitinib與everolimus的效果，其中包括有7 名轉移性 tRCC 患者（3位sunitinib， 4位everolimus）。在sunitinib組中，中位 PFS 為 6.1 個月，中位 OS 為 16.2 個月。而在everolimus組中，中位 PFS 為 3.0 個月，中位 OS 為 8.1 個月，顯示sunitinib的療效較佳。

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