雖然PD-L1表達是目前使用上最廣泛的預測癌症免疫治療反應的標誌物，但許多專家都嫌”靠它辦事” 不太牢靠。

這項發表在J Thorac Oncol. 的研究結果，發現免疫表型為“冷” 腫瘤，其實是與PD-L1的拷貝數缺失是有關聯性，而干擾素gamma(IFNγ)的mRNA表達則是與免疫細胞中的PD-L1表達水平有關聯性，因此PD-L1的拷貝數缺失與IFNγ)的mRNA表達水平，二者都有可能作為現有免疫治療標誌物PD-L1的補充或替代性的標誌物，可以協助指導臨床辨別腫瘤間的冷暖，好讓免疫治療有施力點。

以肺癌為例，大約有20-30%晚期非小細胞肺癌對PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑治療有反應，只要事前篩出屬於PD-L1水平為高表達的”熱”腫瘤，PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑治療反應率會大幅提升，因此PD-L1表達水平是目前預測免疫治療反應有無的重要指標物。然而臨床辨別PD-L1表達的檢測平台及方式，有些瑕疵，因為以有限的腫瘤檢體標本限制了全面評估PD-L1的檢測，而且PD-L1的時空異質性更影響臨床辨別腫瘤間的冷暖，而且縱使PD-L1的表達呈現動態方式的呈現，但臨床上多次切片化驗並非常規模式。

PD-L1表達水平是目前預測免疫治療反應有無的重要指標物，但由於非”完美的聖人，所以目前臨床上極需尋找可替代的免疫檢查點抑制劑治療標記物，從腫瘤微環境中調節PD-L1表達的分子機制出發是絕對可行的，干擾素gamma(IFNγ)可以透過JAK-STAT通路去調節PD-L1水平的表達，對固有免疫和主動免疫的機制上是至關重要。所以IFNγ可以影響腫瘤的”冷熱”免疫表型，腫瘤中如果是“熱腫瘤”基因表達，則會有更好的免疫治療反應；相反地，“冷”腫瘤的免疫治療反應率會比較低。

除此之外，PD-L1的基因拷貝數也被認為與PD-L1表達水平呈現一致性，是免疫治療反應的重要決定因素。有研究發現，PD-L1基因擴增和拷貝數的增加，是可以用來預測轉移性乳癌對PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑治療的反應；接受手術的非小細胞肺癌腫瘤如果PD-L1拷貝數有改變，PD-L1拷貝數增加的腫瘤一般會有更高的PD-L1表達水平；PD-L1基因拷貝數增加也可用於晚期非小細胞肺癌對PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑制劑治療反應的預測標記物。

腫瘤微環境中的PD-L1表達水平在基因轉錄上面會受到調節，且腫瘤細胞和免疫細胞對PD-L1表達之基因轉錄的調控機制並不相同。這項發表在J Thorac Oncol. 的研究結果發現PD-L1的 mRNA表達會與腫瘤內的PD-L1表達水平上有著較強的相關性，而與免疫細胞PD-L1表達相關性則是較弱，表示腫瘤細胞和免疫細胞兩者，都有助於PD-L1 mRNA的表達增加。IFNγ刺激JAK/STAT/IRF1訊息路徑，因而增加PD-L1的表達水平增加，IFNγ的mRNA為高表達的腫瘤，其PD-L1 的 mRNA表達也會增高，重要的是IFNγ的mRNA表達與免疫細胞PD-L1表達有關，與腫瘤細胞PD-L1表達無關。該研究之結果與既往研究結果一致，該既往研究發現PD-L1蛋白在腫瘤和免疫細胞的表達是有所不同，免疫細胞PD-L1的高表達與IFNγ所主導的主動免疫以及腫瘤浸潤淋巴細胞的增加有關，所以免疫細胞呈現PD-L1高表達的患者，使用PD-L1的免疫檢查點抑制劑治療可獲得較持久的反應。後續研究也進一步證實，根據腫瘤細胞或免疫細胞PD-L1表達水平<1%的患者，PD-L1的免疫檢查點抑制劑治療後的總生存率改善。這項研究發現腫瘤標本中的IFNγ的mRNA表達與免疫細胞PD-L1表達水平增加有密切相關。反而與腫瘤的PD-L1水平表達無關，臨床上可以考慮評估腫瘤標本中IFNγ和PD-L1 的mRNA表達水平，可以用於作為現有免疫檢查點抑制劑治療標記物的補充參考指標。

因為腫瘤標本中的IFNγ之mRNA與腫瘤的PD-L1表達無關聯，所以該項研究關注了可影響腫瘤PD-L1表達的內在遺傳學改變，結果發現晚期非小細胞肺癌的PD-L1基因拷貝數，才是與腫瘤的PD-L1 mRNA表達和腫瘤的PD-L1表達有正相關性。已有研究發現，黑色素瘤和肺癌等實體癌症中如果有PD-L1基因拷貝數改變，例如缺失和增加，PD-L1基因拷貝數改變與預後有關，PD-L1拷貝數增加的腫瘤則會具有更高腫瘤突變負荷（TMB），而高TMB則是預測腫瘤免疫治療反應更好的重要指標。臨床上以 PCR法分析PD-L1基因拷貝數改變拷貝數，其實較使用NGS二代測序檢測TMB而言，是更快速簡單，最重要是便宜多了。

這項研究發現，與鱗狀細胞癌相比，肺腺癌中PD-L1基因拷貝數的缺失頻率較高，其與腫瘤PD-L1表達減少和免疫治療臨床反應差有相關，而PD-L1PD-L1基因拷貝數擴增礙事了免疫治療後生存時間會改善。

腫瘤標本中的IFNγ之mRNA會啟動JAK2，JAK2、STAT等的基因轉錄，繼而增加了包括PD-L1在內的一系列之免疫調節基因的表達，因此PD-L1和JAK2的基因拷貝數同時會擴增，導致腫瘤有較高PD-L1的高表達水平，PD-L1拷貝數丟失則可能導致腫瘤微環境中的JAK/STAT信號丟失，PD-L1拷貝數丟失腫瘤的免疫調節基因表達也相對降低，例如IFNγ、IL-6、IL-1、MMP9、IL-10和TGFβ，導致腫瘤免疫表型變為“冷”腫瘤。

所以腫瘤標本中的IFNγ是可以影響腫瘤的”冷熱”免疫表型，腫瘤中如果是“熱腫瘤”基因表達，則會有更好的免疫治療反應；相反地，“冷”腫瘤的免疫治療反應率會比較低。

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理，請勿引據文章內容自行採取醫療決定；如有臨床治療之需求，建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

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