化療癌症治療開始於第二次世界大戰後不久，當時高度致吐性的氮芥 用於治療淋巴瘤患者。這種烷化劑藥物(chlorambucil /cyclophosphamide) 的顯著療效以及glucocorticoids, methotrexate與thiopurines 的發現奠定了抗血液腫瘤的基礎。

1957 年，第一個對實體瘤表現出顯著活性的化合物 5-Fu被確定。

在 1960 年代，引入了治癒的概念，這導致了更具侵略性和毒性的化療劑量和時間表方法，以及藥物組合的使用。結果，有效的止吐藥成為了一個高需的領域，但未得到滿足。

化療引起的噁心和嘔吐（化療引起的嘔吐）是一種常見的治療相關副作用，對癌症患者的生活品質有不利的影響，並可能導致化療劑量減少或停止。新型止吐藥劑的開發，極大地改變了化療引起的嘔吐的情況。

在 1970 年代，化療後因噁心而延長病患住院哦時間，是常見的做法。 1979 年，一項涉及癌症患者的隨機試驗表明，化療引起的嘔吐的總發生率約為 83%。

直到 1970 年代後期，多巴胺受體的拮抗劑，如metoclopramide, prochlorperazine, haloperidol，夠成了當時化療止吐藥物的基礎方案。

美國FDA 於 1978 年核准了具備高度致吐性的化療藥物順鉑 ，從此顯著增加了化療引起的嘔吐的發生率，尤其是急性嘔吐，順鉑使用的增加也導致研究集中在預防與基於大劑量順鉑的治療相關的嘔吐上。而在順鉑治療的患者中，低劑量primperan的療效並不優於安慰劑。

美國FDA 於1991 年核准了第一個 5-HT3 受體拮抗劑Ondansetron可以用於治療化療引起的嘔吐，並立即納入常規腫瘤學的治療。針對預防接受高度致吐化療的患者因化療引起的嘔吐，Ondansetron與dexamethasone的止吐方案被發現優於大劑量的metoclopramide與dexamethasone的止吐方案，並且具有更能接受的副作用特徵。

1997 年，另外兩種 5-HT3 受體拮抗劑granisetron和dolasetron, 獲得美國FDA 地核准，用於預防化療引起的嘔吐。

一項比較granisetron和ondansetron作為單一藥物去治療接受高度致吐化療的患者的研究，證明這兩種藥物在預防化療引起的嘔吐方面，具有相似的功效。

在第二項研究中，ondansetron和granisetron與dexamethasone的止吐方案，在接受高度致吐化療的患者，化療引起的急性和延遲嘔吐方面具有相似的療效。

對於接受高度致吐化療的患者，dolasetron單次靜脈給藥（1.8 或 2.4 mg/kg 體重）與單次靜脈內給藥 Zofran 32 mg的療效相似。

一項薈萃分析的結果表明，dolasetron， granisetron和ondansetron在預防急性化療引起的嘔吐方面具有相似的臨床療效。

20 年後，一項觀察性研究報告稱，在使用新的止吐劑，也就第一代 5-HT3-受體拮抗劑的情況下，接受高度和中度致吐化療的患者急性噁心和嘔吐的發生率分別為 35% 和 13%。

止吐藥物的重大進展，在 2014 年美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 進行的一項全球在線調查中得到認可，在該調查中，止吐藥的問世被醫生、患者和公眾投票選為“50 年來現代腫瘤治療的五大進步之一。

化療藥物可以透過激活存在於大腦後部區域的神經遞島物質受體而引起噁心和嘔吐。

這種受體也同時存在於小腸中腸的嗜鉻細胞附近的迷走神經傳入神經的末端。

傳入纖維將嘔吐的刺激傳遞到腦幹，腦幹處理嘔吐反射後，傳出信號發送到器官和組織以誘發嘔吐。

化療誘發的嘔吐反應可以透過周邊途徑和中樞途徑發生。

周邊的通路在化療開始後 24 小時內被激活，主要與化療引起的急性嘔吐（發生在化療後 0 至 24 小時）有關。抗腫瘤藥物誘發腸嗜鉻細胞釋放出血清素，然後活化迷走神經傳入神經中的 5-羥色胺 3 型 (5-HT3) 受體，將此刺激傳遞到大腦。

而主要位於大腦中的中樞通路，在化療後最初 24 小時候才被激活，這主要與化療引起的延遲性嘔吐（發生在化療後 25 至 120 小時）有關，” P物質”是激活中樞神經系統中神經激肽 1 (NK1) 受體的主要神經導物質，儘管它也可以誘發化療引起的急性嘔吐。 透過5-HT3-NK1 受體的cross-talk，通過其配體去激活一個受體，可以增強另一個受體信號通路的作用，但確切的機制尚不清楚。

大多數用作為預防化療誘發嘔吐的藥物，都屬於多巴胺、5-HT3 和 NK1 受體的拮抗劑。幾種藥物，例如順鉑、卡鉑、cyclophosphamide和小紅莓類的化療藥物，可以同時誘發急性和延遲化療引起的嘔吐。例如，順鉑化療藥物，就是具有雙相活性，在最初的 24 小時內引起急性嘔吐的高峰，隨後在給藥後 48 至 72 小時達到另一個延遲性嘔吐的高峰。

第二代 5-HT3-受體拮抗劑Palonosetron於 2003 年上市，FDA 同時也批准了受體首個NK1的拮抗劑aprepitant，徹底改變了急性和延遲化療引起嘔吐的治療領域。

Palonosetron是一種 5-HT3 受體拮抗劑，半衰期長，受體結合親和力高於其他止吐劑，與 5-HT3 受體結合時具有正協同性；這種結合觸發 5-HT3-受體的內化，導致 5-HT3-NK1 受體和 5-HT3-NK1 受體串擾的cross talk。

由於這些特性，Palonosetron在預防急性和延遲化療引起的嘔吐方面具有更高的功效，被稱為第二代 5HT3 受體的拮抗劑。

兩項收錄了接受中度致吐化療患者的大型 3 期試驗顯示，Palonosetron預防化療引起的嘔吐的比率高於第一代 5-HT3-受體拮抗劑。Palonosetron也被發現在預防接受高度或中度致吐化療的患者中，優於第一代 5-HT3-受體拮抗劑所能預防化療引起的嘔吐。

一項關於接受doxorubicin 與clophosphamide化療方案患者的研究證實，在第 1 天使用Palonosetron與dexamethasone的止吐方案，在化療後的幾天內停止dexamethasone的治療，而在化療後的 5 天期間內並不會因此而顯著影響止吐控制的功能。

新的止吐生力軍，針對P物質的NK1 受體拮抗劑在 1990 年代問世，被認為是治療化療引起的延遲性嘔吐上很有希望的藥物，而是第一個獲准的 NK1 受體拮抗劑aprepitant，一直到 2003 年才上市。5 –HT3-受體拮抗劑，aprepitant與dexamethasone的止吐方案被發現可以有效預防接受高度致吐化療的患者化療引起的嘔吐。

兩項涉及接受高度致吐藥物的患者的試驗顯示，5 –HT3-受體拮抗劑，aprepitant與dexamethasone的三藥止吐方案在控制化療引起的嘔吐方面，優於使用5 –HT3-受體拮抗劑與dexamethasone的二藥止吐方案。

2008 年，第一個獲准上市的 NK1 受體拮抗劑Fosprepitant，它是aprepitant的前驅藥，本身是靜脈注射的劑型，在 3 期非劣效性試驗的研究結果的基礎上。獲得美國FDA 核准上市。

2015 年 9 月，美國FDA 核准rolapitant上市，可以用於預防化療引起的延遲性嘔吐。在三項的第 3 期臨床試驗中，在接受中度或高度致吐化療的患者中，證實rolapitant與5 –HT3-受體拮抗劑、dexamethasone的三藥止吐方案，預防後化療誘發嘔吐，嘔吐發生率顯著優於單獨使用5 –HT3-受體拮抗劑、dexamethasone的二藥止吐方案的患者。

Rolapitant 的半衰期約為 180 小時，主要由 CYP3A4 代謝。它是 CYP2D6 的中度抑制劑和BCRP的抑制劑，應避免與治療指數窄的這些酶的底物同時使用。

2014 年，用於治療精神分裂症和雙相情感障礙的非典型抗精神病藥物Olanzapine正式被納入化療止吐的方案。研究表明，Olanzapine 、5-HT3 受體拮抗劑與dexamethasone的三藥止吐方案可以有效控制正在接受高度或中度致吐化療藥物治療的患者的急性和延遲性的嘔吐。另一項 3 期試驗的研究也發現，在接受順鉑或cyclophosphamide和小紅莓類的化療方案的患者中，5 –HT3-受體拮抗劑，aprepitant 、dexamethasone的三藥止吐方案與5 –HT3-受體拮抗劑、 Olanzapin、dexamethasone的三藥止吐方案進行了比較。 Olanzapine組在控制化療引起的嘔吐方面的療效與aprepitant組相似，包括急性期（0 到 24 小時）、延遲期（25 到 120 小時）和總體（0 到 120 小時）。值得注意的是，Olanzapine在控制延遲性的噁心承先出更有效的地位。在接受中度或高度致吐藥物的患者中，Olanzapine還被證明可有效控制突破性化療引起的嘔吐。

Olanzapine的副作用是鎮靜、頭暈、體重增加以及血脂異常（與劑量有相關）和糖尿病的發作。與Haloperidol（另一種具有止吐作用的抗精神病藥）相比，Olanzapine引起的藥物性運動障礙顯著減少。

在化療第一天和化療後的3 天使用Olanzapine 5-10mg ，研究中並未發現

有明顯的嗜睡、頭暈、錐體外症候群或靜坐不能等副作用。且使用Olanzapine小劑量（5-10 mg）或短期（最多 5 天）使用在預防化療誘導的嘔吐，不太可能產生內分泌和代謝的副作用。且同時給予Olanzapine和benzodiazepines類藥物時需要謹慎，由於臨床上有顯著的相互作用。

在預防化療誘導的嘔吐，Olanzapine的劑量以每天口服使用10 mg ，從化療的第一天開始，持續到第 2-4 天。或是從化療前一天到化療療程的第 1-5 天，每天最好在睡前口服 Olanzapine 5mg。

面對化療引起的突破性噁心嘔吐，可以每天口服Olanzapine 10mg一次，作為拯救性的止吐藥。而治療晚期癌症中與腫瘤相關的噁心和嘔吐，Olanzapine也有著墨之處。起始劑量較低，可以每天口服Olanzapine 1.25-2.5mg。

而Olanzapine用於治療癌症相關厭食症的劑量，為每天口服 5 毫克。這些劑量通常低於精神科疾病中使用的最大日劑量在 20 至 60 毫克之間。且Olanzapine的口溶錠的劑型可以放在舌頭上並使其溶解，這對噁心和嘔吐的患者是有益的。

具有其他作用機制的藥物，包括gabapentin和合成大麻素dronabinol 與 nabilone，也可以考慮用於預防化療引起的嘔吐。這些藥物治療於，對 5-HT3 受體拮抗劑和 NK1 受體拮抗劑沒有充分反應的特定患者，也可能在預防預期性化療引起的嘔吐方面可以發揮作用。

初步研究證實，gabapentin在預防化療引起的嘔吐中發揮作用，尤其是在延遲性的嘔吐。但在最近的 3 期試驗中，gabapentin在接受高度致吐藥物的患者中，並沒有提供比安慰劑額外的益處。

在 61 名接受中度或高度致吐劑的患者中，使用dronabinol被發現於預防化療引起的嘔吐的功效上，有與5-HT3-受體拮抗劑相似的效果。

當用於治療腫瘤引起的噁心和嘔吐時，報告最多的副作用是：嗜睡和頭暈，但它們並不顯著，並且不需要停止奧氮平。未報告有明顯的錐體外系反應。

化療引起的噁心和嘔吐，與操作性的條件反射有關，因此不相關的刺激也可能會誘發症狀。例如環境因素（例如某些氣味、去醫院的電梯或在雜貨店見到化療護士），甚至在治療後數年也可能會引起噁心。

每種化療藥物的致吐潛力是化療誘發嘔吐可能性的主要決定因素。

2004 年，建立了一個四級抗腫瘤藥物分類，這些分類基於在沒有止吐預防措施的情況下，由單一藥物引起的急性嘔吐患者的百分比。

按照導致嘔吐的潛力分成四大類：

•高度嘔吐風險——超過 90% 的患者出現急性嘔吐；

•中度嘔吐風險——超過 30% 到 90% 的患者出現急性嘔吐；

•低度嘔吐風險——10% 到 30% 的患者會出現急性嘔吐；

•最少嘔吐風險——只有不到 10% 的患者出現急性嘔吐。

此外，美國國家癌症資訊網試圖界定針對不同致吐性之抗癌藥物的止吐預防方案，讓此超前部署的方案可以涵蓋患者可能發生噁心和/或嘔吐風險的整段時間。

而關於與止吐劑相關的副作用是很少的，頭痛和便秘是接受 5-HT3 受體拮抗劑的患者中最常見的不良事件；而QTc 延長的可能性，已被確定是與第一代 5-HT3 受體拮抗劑相關的安全問題。

至於使用 NK1 受體拮抗劑有關的副作用則是虛弱、疲勞和打嗝 。此外，使用Olanzapine相關的最常見不良事件，則是嗜睡、體位性低血壓和便秘。

目前，遵循止吐預防的共識，可以有效緩解化療引起的嘔吐，並且患者在治療後迅速恢復正常的日常活動。結果是癌症患者的生活品質得到了改善，更好地控制化療引起的嘔吐可能有助於避免減少和停止化療。

使用 5-HT3 受體拮抗劑的止吐藥，通常可以減少或預防 50%的患者發生嘔吐。當該藥物與類固醇聯合使用時，則可以減少或預防 70%的患者發生嘔吐，當添加 NK1 受體拮抗劑時，可以減少或預防 84%的患者發生嘔吐。

儘管如此，止吐藥的最終目標是要預防所有與癌症治療相關的噁心和嘔吐。

雖然醫生經常將噁心和嘔吐作為一般的症狀來處理，但噁心的發生率更高，更難控制，對患者的生活品質影響更大。儘管臨床醫生可能已經意識到這些挑戰，但要去識別和治療噁心其實還是相當複雜的，因為它只能由患者主觀感覺。

目前研究將噁心與乾嘔或嘔吐算在一起，但患者也可能將味覺障礙和其他症狀稱作為噁心。更全面的噁心特異性問卷可能有助於評估是否為有效治療噁心。

新的抗癌藥物，特別是針對特定分子的藥劑，正在不斷地開發，且以各種劑量、療程方案和組合在臨床上使用。使用其中一些藥物治療的患者是需要預防性使用止吐劑。儘管目前缺乏預防和治療這些新藥物引起的噁心和嘔吐的臨床試驗，但對其致吐性的分類將有助於臨床決策。

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