自1980年以來，包括肝細胞癌(泛稱肝癌)在內的肝臟惡性腫瘤的發病率增加了兩倍，並且在兩性的肝臟惡性腫瘤的發病率確實比任何其他癌症的上升速度都快，自2000年以來肝臟惡性腫瘤的死亡率是以每年3％的速度在增長。

2019年，包括肝細胞癌(泛稱肝癌)在內的肝臟惡性腫瘤，分別是男性和女性的第五和第七大癌症死亡原因，其中約24％歸因於C型肝炎。在美國，大多數患者的肝癌屬於無法手術切除的疾病，最終需要用全身性治療的方式以控制疾病，而口服多激酶抑制劑sorafenib(索拉非尼，雷莎瓦)於2007年由美國FDA核准可以用於晚期肝癌的治療。直到2017年，這十年來，sorafenib仍然是美國FDA唯一核准用於肝癌適應症的全身性治療。

自2017年以來，美國FDA已經再核准肝癌的全身性治療又多了另外五種藥物。。如何選擇和排序這些核准肝癌的全身性治療藥物之最佳策略目前仍在研究中。我們將以此文介紹了美國FDA核准肝癌的全身性治療的療效數據、藥物的安全性概況以及可能的生物標記，提供各位肝癌癌友選擇藥物之用。

目前肝癌的全身性治療選擇

儘管存在針對晚期肝癌有多種的療法，但參與藥物臨床試驗的患者人群和這些藥物的毒性特徵存在有差異。

第一線治療，多靶酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的sorafenib(索拉非尼，雷莎瓦)和lenvatinib(樂威瑪)均顯示中位總體生存期（OS）大約為1年，明顯優於安慰劑。

sorafenib(索拉非尼，雷莎瓦)作用於VEGF受體2和3、血小板源性生長因子（PDGF-β），快速加速纖維肉瘤同源物B（BRAF） ，肥大/幹細胞生長因子受體（KIT）和迅速加速的纖維肉瘤/絲裂原活化蛋白/細胞外信號相關激酶（RAF / MAP激酶/ ERK）的信號通路。有安慰劑對照的隨機性第三期SHARP試驗，進行了評估Child-Pugh A肝功能的患者於第一線治療使用sorafenib。sorafenib的總體腫瘤治療反應率（ORR）為2％，疾病控制率（DCR）為43％，腫瘤惡化時間（TTP）為5.5個月，中位總體生存期(OS)​​為10.7個月，所有這些臨床療效指標在統計學上，sorafenib均明顯優於安慰劑。

在亞太地區的試驗中也觀察sorafenib有上述類似的益處，儘管獲益的幅度較小（OS為6.5個月; TTP為2.8個月; 治療反應率（ORR）為3.3％; DCR為35.3％）。 SHARP試驗，發現sorafenib副作用有腹瀉，疲勞，手足症候群（HFS），皮疹/皮膚脫屑和厭食、高血壓發生率為5％。停止sorafenib治療或需要降低sorafenib劑量的最常見原因是腸胃道毒性、疲勞和皮膚相關事件。無論治療前的肝功能、甲胎蛋白（AFP）的水平如何、體能狀況，疾病程度、肝癌分期或先前病因為何，sorafenib之療效均明顯優於安慰劑。而在有Child-Pugh B肝功能的患者，特別是肝功能為B8或B9的患者的研究中，發現副作用發生率較高，且sorafenib的停藥率更高（Child-Pugh A功能的患者為29％，而Child-Pugh B肝功能的患者有40％）。

另一項隨機的，第三期臨床試驗REFLECT結果證實，在未接受過全身性治療的晚期肝癌患者中，lenvatinib(樂威瑪，侖伐替尼)療效不遜於sorafenib。 Lenvatinib作用於VEGF受體1-3型，成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1-4型，PDGF受體α，KIT，並在轉染（RET）過程中重新排列。REFLECT臨床試驗因其藥代動力學而根據體重進行藥物劑量的分配。受試者需要Child-Pugh A肝功能，但如果有50％或更多的肝臟被腫瘤佔據或出現腫瘤侵犯主門靜脈或膽管者，則被排除在REFLECT臨床試驗外；而與SHARP試驗相比，患者的最終預後是更好。儘管lenvatinib和sorafenib的中位總體生存期(OS)極為相似，分別為13.6和12.3個月（危險比，0.92），治療反應率（ORR）分別為24％與9.2％，DCR分別為75.5％與 60.5％；而就中位數的TTP分別為8.9與3.7個月，傾向於認為lenvatinib之療效較好。兩種藥物之間的副作用有所不同：lenvatinib的任何級別的高血壓食慾下降，體重減輕，疲勞和甲狀腺功能減退等副作用之發生率較高；sorafenib之HFS和腹瀉副作用之發生率較高。但兩種藥物對生活品質的影響程度相似，儘管lenvatinib對腹瀉、疼痛、身體形象、營養、疲勞和性功能的影響程度似乎比較小。此外，使用這兩種藥物出現早期病情惡化者，其使生活品質都下降，這也表明lenvatinib對生活品質的影響較小，可能是歸功於其對疾病控制時間較長。

接受第一線治療的晚期肝癌患者中，約有三分之一之後會符合可以接受第二線治療的條件，如此之患者其中位總體生存期(OS)約為26個月，三年生存率為31％。已有5個肝癌藥物獲得了在第二線或以後的FDA批准。

口服標靶regofranib(癌瑞格、瑞戈非尼)作用於VEGF受體1-3型，PDGF受體、FGFR、KIT、RAF、BRAF和RET。比sorafenib更有效的抑制這些靶點。 RESORCE試驗則是隨機分配Child-Pugh A肝癌患者，這些患者在sorafenib治療後出現影像學上之病情失控，隨機分配regofranib或安慰劑治療。合格入案的患者必須在過去28天中，至少有20天可以耐受sorafenib(400毫克/天)治療，如果因毒性或其他治療而中止sorafenib治療，則將被排除本試驗。治療反應率（ORR）為11％，DCR為65％時，regofranib將中位總體生存期，從安慰劑組的7.8個月，改善至10. 6個月，副作用件包括HFS，腹瀉，疲勞、高血壓和厭食，它們導致50％以上的受試者的劑量減低，最常見的副作用則是皮膚反應和天冬氨酸轉氨酶/丙氨酸轉氨酶升高。但是，接受安慰劑者之總體肝功能障礙較高。隨後的分析表明，在先前就需要調整sorafenib治療劑量的患者中，出現嚴重等級別的副作用更為常見。而lenvatinib在先前已有sorafenib治療之患者的回顧性研究中，也有類似的發現。

第四個口服肝癌標靶藥物是cabozantinib(卡博替尼)已經核准在第二線或以後的治療，其作用於VEGF受體1-3型、肝細胞生長因子（MET）和AXL受體酪氨酸激酶（AXL）。在cabozantinib與安慰劑分別治療Child-Pugh A的患者的一項隨機性之第三期試驗CELESTIAL中，cabozantinib在先前多達兩種的全身療法（包括sorafenib）的病患上，其ORR為4％，中位無進展生存期為5.2個月，DCR為64％，中位總體生存期(OS)為10.2個月。大約有27％的患者曾經接受過兩種全身性治療，這也表明該藥物可用於肝癌之第二線及以後的全身性治療。那些僅接受過sorafenib治療的患者中，中位總體生存期(OS)為11.3個月。最常見的副作用是腹瀉、食慾下降、HFS、疲勞、噁心和高血壓。 HFS和腹瀉是導致劑量調整的最常見的副作用。儘管建議的每日劑量為60 mg，但研究發現平均每日cabozantinib劑量只有35.8 mg，因為62％的cabozantinib治療患者需要減少劑量。cabozantinib治療可以改善長期生活品質，但與安慰劑相比，開始時反而會出現初始下降，到第150天時，治療效果好些時候，但生活品質量才比較好。

Ramucirumab是針對VEGF受體2型的單克隆IgG1抗體，最初REACH研究結果顯示，Ramucirumab並未提高未經選擇的肝癌二線治療患者的生存率。 但是，針對Child-Pugh A肝功能的肝癌患者，將AFP水平為400 ng / mL或更高的患者進行了第二次的3期安慰劑對照性研究（名為REACH-2），則顯示中位總體生存期，從安慰劑組的7.3個月，改善至8.5個月，中位PFS，從安慰劑組的1.6個月，明顯地改善至2.8個月；DCR分別是59.9％與38.9％。 與口服標靶藥治療不同，腸胃道和皮膚毒性並不常見。 最常見的副作用是疲勞、周圍水腫、高血壓和食慾下降，不過就患者報告的症狀惡化部分，Ramucirumab未能延遲治療期間的症狀惡化。

作用於PD-1的免疫檢查點抑制劑在sorafenib先前已經治療的患者中也顯示出抗癌活性。在第一期的單臂研究發現，nivolumab治療證明於Child-Pugh A或B7的，至少在先前的一線sorafenib全身性治療後病情惡化，或者拒絕sorafenib或無法耐受sorafenib治療之肝癌患者，其中位總體生存期為15個月，ORR為20％，DCR為64％，中位反應持續時間為9.9個月。無論是否有暴露於sorafenib或肝癌病因不同之各方面，反應均相似。同樣，在一項第一期單臂研究中，pembrolizumab治療也用於肝功能評估為Child-Pugh A患者，先前的一線sorafenib全身性治療後病情惡化，或者拒絕sorafenib或無法耐受sorafenib治療之肝癌患者，該研究也顯示與nivolumab用於肝癌二線治療，有著相似的結果，ORR為17％，DCR為62 ％，中位生存期為12.9個月。值得注意的是，該試驗中有38％的患者不符合接受pembrolizumab治療條件。這兩項試驗中最常見的副作用是皮疹、疲勞、皮膚瘙癢和腹瀉。 5％–30％的患者發生了天冬氨酸轉氨酶/丙氨酸轉氨酶水平的升高，並且在以體重為治療給藥基礎的nvolumab策略較高的情況下，觀察到更高的發生率。儘管有潛在的肝硬化可能會引起中度肝功能障礙，但仍有8％的患者發生肝臟事件。還專門針對Child-Pugh B7或B8功能的肝癌患者進行了Nivolumab治療上可行性的評估，除了安全性可以接受， ORR為10.2％，DCR為55％，中位生存期為7.8個月。

尚無直接將這些肝癌免疫療法與VEGF標靶藥物進行比較的研究的報導，CheckMate 459就是針對nivolumab與sorafenib分別用於一線治療的三期隨機研究已完成應計，正在進行sorafenib分別與durvalumab聯合或不聯合tremelimumab的相關研究。

儘管有必要進行更明確的試驗，但最近的臨床試驗數據表明，在全身性治療用於第一線治療那些具有良好肝功能的患者，使用VEGF標靶療法與免疫檢查點抑制相結合的結果令人鼓舞。 lenvatinib和pembrolizumab的早期研究表明，在13例未接受過全身性治療的一線治療的患者中，合併療法之ORR率為46％，其中三例證實腫瘤出現部分反應，而DCR為92％。 另外一項針對68例接受的atezolizumab合併bevacizumab作為一線治療的患者的更大研究報告，ORR為34％，DCR為78％。 迄今尚未達到中位操作系統和反應持續時間。 目前等待atezolizumab和bevacizumab合併療法與sorafenib（IMbrave150）用於一線治療的第三期隨機研究解果，目前也還正在進行評估VEGF抑制劑和免疫檢查點抑制劑的其他組合。

從肝癌治療有關的副作用 談肝癌的臨床預測和處置

鑑於2019年有多種治療晚期肝癌的選擇，理想的方法是找到預測治療結果的預測指標，以幫助尋找潛在獲益的族群或排除缺乏獲益的族群，這可能尤為重要，因為新診斷為晚期肝癌的患者中，有多達31％患有高血壓，只有不到10％的患者被診斷出患有心血管疾病，約15％的患者患有糖尿病，約11％的患者患有某種形式的慢性肺部疾病，而與肝癌治療相關的毒性可能會加劇上述所有症狀。此外，肝癌治療對生活品質、體能與工作能量水平降低和情緒的影響比肝癌本身之影響，要大得多。尤其是慢性肝病患者，對身體和作用功能的影響最大。那些具有較大的癌症疾病負擔，較差肝功能和較高症狀負荷（例如疼痛，睡眠，疲勞，食慾不振，體重減輕）的人，其健康相關之生活質量較差。全身治療對生活品質影響最大，以皮膚毒性和疲勞是負擔最大的兩個不良事件。 60％的患者認為不良事件會影響到他們的工作能力，而37％的患者認為治療降低了他們進行日常生活活動的能力。治療前的生活品質量水平也預示著肝癌患者的預後：身體功能狀況較差與較低的生存率有相關。較嚴重的疲勞，腹瀉和食慾不振與較低的生存率有相關，而較優質的身體機能和參與社交及其他活動的能力，則會與較高的生存率有相關。

由於生活品質水平可能有助於預測生存期，並且與治療有關的毒性會極大地影響生活品質，因此為每一個患者選擇最佳的治療順序，可能不僅有益於生存，而且有益於生活品質和功能的提升。迄今為止，尚無有效的生存期或毒性生物學的臨床預測指標。此外，大多數回顧性數據是來自於sorafenib治療的患者。接受其他標靶或免疫治療的患者的相關數據很少。儘管顯然需要在這一領域進行更多的工作，但一些數據卻顯示了臨床預後指標的潛在可能。此外，應考慮與肝癌療法相關的毒性，可能於治療前既存的合併症有相關，並應在常規臨床評估中審慎考慮，期待能最大程度地降低治療對生活品質和整體健康的影響。

至少有兩項研究表明，那些在sorafenib治療發生不良事件的患者，他們的OS或PFS均為比較好的，更長的給藥時間或更高的總劑量也可預測治療是否獲益。與sorafenib治療相關的皮膚毒性（例如HFS）是最常見，且使人虛弱的毒性，並可能導致治療延遲、中斷或早期停藥。 發生HFS事件的中位數時間為30天，會影響生活質量。然而，在sorafenib治療患者的回顧性研究發現，這種皮膚毒性與存活率增加有相關，死亡風險反而因此降低了60％，存活時間從沒有HFS患者的9-10個月，延長到16-18個月。產生這種毒性的患者。 HFS也與TTP有相關，從無毒性患者的TTP為3–4個月，增加至有毒性者的6.5–8.1個月，如果在治療過程中早期即出現HFS，則具有最大的相關性。治療後高血壓的發生也可能與預後相關，並與更長的生存期和TTP相關。在一項針對41名接受sorafenib治療的患者的研究發現，發生任何等級的高血壓的護者期，中位生存期均值為18.2個月，而沒有高血壓的患者的中位生存期則只有14.5個月，生存期延長了3.7個月。

由於與VEGF標靶藥物相關的生存獲益，可能會隨著與治療相關的某些毒性的發生而擴大，因此對HFS和高血壓等副作用的早期最佳處理，對於最大化患者的受益機會是必要的。一項針對多種適應症的靶向VEGF標靶藥物的隨機試驗的薈萃分析發現，sorafenib和regorafenib的HFS發生率最高，而在用lenvatinib和cabo​​zantinib治療的患者其發生率則較低。此外，一顯使用標靶治療中出現過HFS的患者，如果再次接受標靶藥物，則有可能再次發生HFS。因此，由於大多數症狀出現在治療的第一個月內，因此早期辨認和處置策略可以提高長期給藥和連續使用標靶藥物的可行性。

為了降低發生HFS的風險，患者可以穿棉質襪，避免穿緊身的鞋子或持續施加手腳壓力的行為，並使用保濕霜、蘆薈乳液、尿素，避免極端溫度或皮膚摩擦。sorafenib治療的第1天開始使用局部10％尿素基非處方外用霜，並持續長達12週的的隨機研究，該試驗持續了長達12週，顯示如此作用會讓sorafenib的HFS發生率降低低。 肝癌患者的所有級別HFS，可能會出現水泡或皮膚脫皮，造成停藥或局部需要使用皮質類固醇激素，如果症狀會影響患者日常活動或生活質量，可考慮減少50％的sorafenib劑量。在開始二線治療時，改使用具有較低HFS發生率的另一種標靶cabozantinib或免疫檢查點抑制劑，則可將復發性皮膚相關症狀的風險降到最低，從而避免生活質量因此而下降。

影響生活品質的其他副作用，包括腹瀉和疲勞。口服標靶藥物引起的腹瀉通常發生在治療療程的早期，可以透過飲食調整和使用止瀉藥來控制。在可行的情況下，補充電解質並停用可能有惡化腹瀉的伴隨藥物（即乳果糖），可能會有所幫助。腹瀉可能需要服藥節奏進行調整，如果沒有適當的處理，可能會導致早期中止治療。輕微的免疫治療引起之腹瀉也是類似的處理，但2級以上的腹瀉患者，則應使用類固醇或停止治療，另外還需要關注甲狀腺功能減退或其他免疫治療的內分泌病或電解質紊亂在內的副作用。應該鼓勵進行常規的體能活動或運動，這已被證明比藥理學干預，在減少癌症相關的疲勞方面更有效。

心血管毒性通常在使用VEGF標靶或免疫治療療程的早期就會出現。必須評估個別的危險因素和合併症，並迅速進行副作用識別和處理，以最大程度地減少嚴重後果，例如心肌梗塞，腦血管意外，心臟衰竭或免疫相關副作用。在接受VEGF標靶治療的患者中，目標血壓應低於140/90 mmHg，對於患有糖尿病或慢性腎臟疾病的患者，目標血壓應降低至130/80 mmHg，理想血壓情況應在VEGF標靶治療開始之前達到。在VEGF標靶治療的前兩個月中，應每1-2週監測一次血壓，然後在治療期間至少每月監測一次，並積極評估對任何規定的降壓治療的依從性。目前，在控制與治療有關的高血壓方面，沒有一種抗高血壓藥優於另一種抗高血壓藥，但由於可能存在藥物相互作用，應避免使用抑制細胞色素P450系統的藥物（如verapamil 、 diltiazem）。對於QTc延長和局部缺血事件的風險，應在治療前、治療1個月後，然後每3個月進行一次心電圖。免疫療法很少會引起心肌炎、局部缺血、瓣膜疾病和心衰竭，但如果出現而不及時治療，可能會導致嚴重的生命危險。因此，對於接受任何一種藥物治療的患者，出現諸如胸痛、運動時呼吸困難、呼吸急促和原因不明的水腫等症狀時，應考慮對心臟衰竭和其他心臟異常進行評估和檢查。積極監測血壓或考慮其他VEGF標靶治療的替代方法，可能會為患有明顯心血管疾病或高血壓控制不佳的患者提供最佳策略。

對於接受免疫治療的患者，目前尚無副作用的預測指標。美國國家綜合癌症網絡和ASCO共同製定的最新指南為常見的免疫治療毒性提供了監視和管理策略。大多數免疫治療的毒性發生在治療開始後的2-3個月內，但可以在任何時間發生，包括在免疫治療完成後；因此，建議繼續監測，包括皮疹和瘙癢症在內的皮膚毒性，可以使用局部保濕霜、抗組胺藥和局部皮質類固醇用於低等皮膚副作用，而全身性皮質類固醇的起始可用於高級別副作用 。對於甲狀腺，腎上腺和/或腦垂體相關的副作用，必須持續監測和開始補充荷爾蒙，並且可能不需要終止免疫治療。應評估此患者的肝毒性，但尚未證明其在肝癌患者中的副作用發生率過高。應特別注意潛在有自身免疫性疾病患者的副作用；該族群中的一項研究表明，使用免疫治療可導致41％的患者潛在的自身免疫病情加重，25％的新免疫毒性的發生。許患者不中斷免疫治療；但持續皮質類固醇治療是，會出現免疫相關副作用再度發生，應密切監視患者，因為某些免疫相關副作用再度發生，可能會導致嚴重或致命的事件。

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