Vemurafenib (維莫非尼、維羅非尼、日沛樂膜衣錠，Zelboraf)是BRAF絲胺酸-蘇胺酸激酶(serine-threonine kinase)之抑制劑。

由於BRAF基因突變會造成BRAF蛋白質持續性活化，使其在缺乏相關生長因子的情況下仍可引起細胞增生。臨床前資料的生物化學分析顯示vemurafenib可以強力抑制帶有活化密碼子600突變 的BRAF激酶。先前該藥之適應症為BRAF V600突變陽性之惡性組織細胞增多症(Erdheim-Chester disease)、BRAF V600突變陽性且無法以手術切除或轉移性的成人黑色素瘤。 vemurafenib用法用量是建議劑量為960 mg (4顆240 mg錠劑)，1天2次。第1劑應在早上服用，第2劑應在晚上服用，彼此間隔約12小時。

至於該藥物的副作用如下:

1. 常見的副作用有脫髮 (比例為36％-55％)、皮膚乳頭狀瘤 (21％-55％)、光敏性 (33％-49％)、瘙癢 (23％-36％)、皮疹 (37％-52％)、噁心 (32％-37％)、關節痛 (53-82％)、疲勞 (38％至55％)

2. 嚴重的副作用:過敏反應、QT間隔延長 (55％)、手足綜合症 (10％-41％)、角化棘皮瘤 (小於20％)、惡性黑素瘤 (2.1％)、史蒂文斯 -約翰遜綜合症 (小於10％)，中毒表皮壞死溶解症 (小於10％)、、迪皮特朗攣縮症 (Dupuytren's Contracture)(小於20％)、腎衰竭 (26％)

由于驅動基因對治療和預後的重要指導意義，目前國外治療共識都建議轉移性大腸直腸癌患者需要進行RAS、BRAF基因、微衛星不穩定（MSI）等生物標記物進行檢測。而BRAF最常見的致癌基因突變是BRAF V600E突變，BRAF V600E基因突變也是部分大腸直腸癌的重要驅動致癌基因，於轉移性大腸直腸癌中發生率爲5-12%。携帶BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者在過去的標準治療尚未確立，目前研究發現針對BRAF和EGFR訊號通路的雙重抑制，對於携帶BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者是極具有治療潜力。

而具備有BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌常出現於女性及右半大腸癌患者，且容易于發生腹膜、淋巴結及腦轉移。BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者和BRAF野生型患者相比，BRAF突變患者的死亡風險增加近70%，預後也很差。同時，BRAF V600E基因突變是預測療效的標記物，BRAF V600E突變對於常規化療和EGFR抑制劑不敏感。也就是BRAF V600E突變對於傳統治療療效不佳，盎ㄖBRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌治療面臨到了困境。

目前建議BRAF V600基因突變的轉移性大腸直腸癌患者的第一線治療是使用雙藥/三藥的化療搭配抗VEGF的標靶藥物bevacizumab治療。TRIBE研究^]中，次族群分析顯示BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者於第一線治療接受FOLFOXIRI化療搭配抗VEGF的標靶藥物bevacizumab治療，如此會帶來更多的生存獲益，因此對於一般狀况較好的患者來說，FOLFOXIRI化療搭配抗VEGF的標靶藥物bevacizumab治療可作爲一種治療選擇。但是這一結果未能在TRIBE-2等研究中重複其療效，因此三藥化療方案的地位尚不能確定。

隨著精準醫療的發展，BRAF抑制劑的出現爲BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者的治療帶來了一線轉機。不同於在其他瘤種中的表現，BRAF抑制劑單藥搭配了MEK抑制劑，或是單用BRAF抑制劑，在BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者中反應普遍不佳，可能是因為EGFR所介導的MAPK訊號通路會反饋性地抑制釋放，而導致MAPK訊號通路的抑制不完全。而BRAF和EGFR訊號通路的雙重抑制則反而在BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌顯示出有潜力的抗腫瘤活性。在SWOG 1406研究中，106例過去已經接受過治療的BRAF V600E突變的轉移性大腸直腸癌患者隨機分配，分別接受Vemurafenib搭配標靶化療cetuximab與irinotecan或是只有標靶化療cetuximab與irinotecan的治療，兩組中位疾病控制時間分別是4.4個月與2個月（Vemurafenib搭配標靶化療cetuximab與irinotecan反而更能降低疾病惡化風險5成），治療的客觀有效率分別是17%與 4%，疾病控制率則分別是65% 與21%，證實了雙重抑制BRAF和EGFR訊號通路的正確性。同時，BEACON研究與IMPROVEMENT研究等先後證實了雙標靶治療，亦即是BRAF抑制劑聯合EGFR抑制劑，在轉移性大腸直腸癌患者的治療帶來生機。

其中IMPROVEMENT是一項的第二期臨床試驗，研究Vemurafenib搭配標靶化療cetuximab與FOLFIRI治療具備有BRAF V600E突變基因的的轉移性大腸直腸癌的療效。該方案治療的客觀有效率高達85.0%，疾病控制率則更是100%，疾病控制時間有 9.7個月，整體存活時間達15.4個月。儘管不同臨床試驗的研究方案不能直接進行對比，但是Vemurafenib搭配標靶化療cetuximab與FOLFIRI治療方案療效在數值上明顯優于VIC（Vemurafenib搭配標靶化療cetuximab與irinotecan），因此不同標靶和化療藥物該如何搭配及劑量如何優化都值得進一步推敲。而IMPROVEMENT臨床試驗中，研究分析Vemurafenib搭配標靶化療cetuximab與FOLFIRI治療用於第一線治療和第二線及其2線以上治療的患者，疾病控制時間分別有9.7個月和6.9個月，中位整體存活時間分別是未達到分析階段和8.5個月。

另一項名為ANCHOR的臨床試驗，改使用另一種BRAF抑制劑Encorafenib搭配MEK抑制劑Binimetinib與EGFR標靶藥物cetuximab的三標靶療法，用於具備有BRAF V600E突變基因的的轉移性大腸直腸癌的第一線治療，治療的客觀有效率近5成( 47.8%)，疾病控制率則高達 88%，中位疾病控制時間有5.8個月，中位整體存活時間有 17.2個月。這些研究結果初步提示了將BRAF抑制劑與EGFR標靶藥物合併療法的提前使用，似乎可以爲具備有BRAF V600E突變基因的的轉移性大腸直腸癌帶來更多獲益，但此方案的最佳應用時機還需要進一步證實。

一項名為BREAKWATER的臨床試驗，是一項探索搭配BRAF與EGFR雙標靶加化療的治療用於第一線治療BRAF V600E突變基因的的轉移性大腸直腸癌患者的國際多中心研究。研究方案的2期部分包括Encorafenib與EGFR標靶cetuximab加化療FOLFIRI方案與Encorafenib與EGFR標靶cetuximab加化療加化療mFOLFOX6方案兩組，以探索方案的安全性，主要研究終點是劑量限制毒性。研究方案的3期部分包括3組治療方案，分別是Encorafenib與EGFR標靶cetuximab加化療處方FOLFIRI或mFOLFOX6，以及第3組為化療搭配抗VEGF的標靶藥物bevacizumab的治療，3期部分主要研究終點是疾病控制時間。該研究於2021年1月6日開始禁果，期待結果早日公布，以解決BRAF V600E突變基因的的轉移性大腸直腸癌患者到底哪個才是最佳的第一線治療的問題。

參考文獻

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6. Cetuximab and vemurafenib plus FOLFIRI (5-fluorouracil/leucovorin/irinotecan) for BRAF V600E-mutated advanced colorectal cancer (IMPROVEMENT): An open-label, single-arm, phase II trial. Eur J Cancer. 2022;163:152-162.
7. ANCHOR CRC: a single-arm, phase 2 study of encorafenib, binimetinib plus cetuximab in previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. WCGIC 2021.
8. BREAKWATER: Randomized phase 3 study of encorafenib (enco) +cetuximab (cetux) ± chemotherapy for first-line (1L) treatment (tx) of BRAF V600E-mutant (BRAFV600E) metastatic colorectal cancer (mCRC). ASCO 2021. abs TPS3619.

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