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認識陌生的癌症-惡性肋膜間皮瘤及其最新的治療方法

間皮瘤是一種發源於胸膜、腹膜、心包或睾丸鞘膜等部位間皮細胞的罕見癌症,其中,胸膜來源的惡性肋膜間皮瘤大約占了81%。

惡性肋膜間皮瘤的形成,或因為工作而暴露於石棉有很大的關係,但亦有部分的個案回顧其生活習慣及工作亦未曾與石棉扯上關係,懷疑是與社區感染的個案。

由於惡性肋膜間皮瘤起病隱匿,惡性肋膜間皮瘤(醫學上稱為malignant pleural mesothelioma, 簡稱MPM)診斷時多已經是晚期,導致治療手段相對侷限,且預後差,患者大致上的中位總生存期大約爲12個月,5年生存率約爲10%。

時至今日的癌症免疫治療時代,抗PD-1免疫治療藥物nivolumab,搭配抗CTLA-4免疫治療藥物Ipilimumab(商品名:Yervoy、益伏)的雙免疫治療方案,很大程度地改善了MPM患者的臨床預後,有望為患者帶來更多的生存獲益。

迄今爲止規模最大的基因組研究證實,間皮瘤有顯著的抑癌基因功能缺失。惡性肋膜間皮瘤的形成,或因為工作而暴露於石棉暴露密切相關,但間皮瘤的腫瘤突變負荷(TMB)比大多數實體癌症要來得低。

惡性肋膜間皮瘤常見的變異基因有:BAP1基因、CDKN2A(P16)基因和NF2基因等。雖然這些抑癌基因在惡性肋膜間皮瘤中經常發生改變,但研究顯示,在惡性腹膜間皮瘤中可能存在致癌基因EWSR1的融合和ALK的融合,這些融合主要出現在沒有已知石棉暴露史的年輕患者。目前而言,針對惡性肋膜間皮瘤的NF2和BAP1基因改變所開發的標靶治療臨床試驗正在進行。

惡性肋膜間皮瘤常見的變異基因之一的BAP1,是間皮瘤中最常見的突變基因,BAP1基因的功能為調控多種基因的表達和轉錄調節,以及涉及DNA的修復,尤其是雙鍵斷裂。BAP1基因發生改變既可以出現在體細胞,也可以發生在胚系細胞,當BAP1基因有遺傳性的突變時候,葡萄膜黑色素瘤、腎細胞癌等其他惡性腫瘤發生會增加,統稱爲BAP1腫瘤症候群。

如何借助影像學檢查診斷惡性肋膜間皮瘤,電腦斷層掃描是目前診斷和監控MPM治療效果的標準像學檢查學方法。而正子攝影對於確定MPM疾病分期方面至關重要,特別是手術前的評估。超過10%預計進行手術治療的MPM患者,在術前評估檢查時發現已經合併有胸外轉移的疾病。此外,核磁共振對於MPM胸壁和膈肌侵犯程度的評估有一定的優勢。

 


手術治療惡性肋膜間皮瘤需要有完整的術前影像學分期,儘管手術目標是完全切除腫瘤乾淨,但實際上,大多數情况下是不容易完全切除乾淨。所以外科手術在MPM中的角色仍然存在著爭議,對於有手術切除可能性的第1-3A期的MPM患者,經多學科團隊的討論後,可以進行手術治療。目前斷於3B-4期MPM患者,不建議給予手術治療。

主要手術切除的方式有胸膜切除術(醫學上稱為pleurectomy)或剝脫術(醫學上稱為decortication),和胸膜外全肺切除術(醫學上稱為extrapleural pneumonectomy,EPP)。胸膜切除術或剝脫術之目的在於徹底地切除受侵犯的胸膜及所有腫瘤組織,而胸膜外全肺切除術之目的在於大範圍切除受累胸膜、肺、同側膈膈肌和心包膜,但二者均難以達到完全切除乾淨。目前而言,胸膜外全肺切除術在很大程度上已經被胸膜切除術或擴展胸膜切除術所取代,但對於有無法進行滿意的肺保留手術高風險患者,胸膜外全肺切除術仍然是一種治療的選擇。

手術切除後,可以有高達70%-80%的臨床1-2期的患者,和23%的臨床3期患者,會出現分期的上調。目前研究數據顯示,合併有淋巴結的轉移和病理學是混合型/肉瘤樣的MPM,預後相對比較差,主要是因為在胸膜切除術後極高機率會發生局部的復發,或是於胸膜外全肺切除術後出現全身的癌症復發。

權威醫療組織ASCO已經於2018年起不推薦對病理學是肉瘤樣的MPM患者進行减瘤手術,而2019年權威醫療組織NCCN也建議,只對早期不合併有淋巴結轉移的肉瘤樣或混合型MPM患者,才保留手術治療的可能性。目前正朝著術前放療、免疫檢查點抑制劑等臨床新療法,讓完全切除腫瘤的機會提升,以期待更可以給患者帶來更多臨床獲益。

說完了手術治療,另一個抗癌手段-放射治療在MPM的術後輔助、術前的新輔助以及姑息治療階段都發揮著重要的作用。

在早期可以手術切除的MPM,放療通常在胸膜外全肺切除手術之前或之後使用,在胸膜外全肺切除術後給予放射劑量54-60Gy的輔助性放療是相對安全的,且可以有效降低局部復發。建議使用3D順形放療(3D-CRT)、强調放療(IMRT)或質子治療等先進放療技術,以儘量减少對周圍正常組織的輻射傷害,特別是對心臟和對側肺的輻射損傷。

間皮瘤術前給予新輔助的放療後,之後再連接後續的手術切除,這樣的治療模式可以有不錯的長期疾病控制成績,中位存活時間爲24.4個月,一部分上皮樣的MPM患者的中位存活時間甚至可以高達42.8個月。然而,這樣的治療模式發生嚴重副作用的發生率近乎5成,這種積極的治療方法只適合用於部分MPM的患者,且需要專業MPM治療團隊協助照顧。

多項臨床研究的結果顯示,在保留胸膜的手術切除後,給予總劑量爲50-60Gy的半側胸腔的放療是安全可行的,且這種根治性的半胸放療的方式可以讓2年總生存率從28%提高到58%。目前也有研究在探討於肺保留手術和全身治療後,使用光子或質子治療的療效。

此外,放射治療也可用在,例如腫瘤侵犯胸壁或脊柱、脊髓受壓迫、上腔靜脉症候群和其他阻塞性症狀的緩解及疼痛的減輕。再者,既往研究發現MPM患接受手術或切片部位會出現竇道的癌細胞之種植性轉移。過去會採取預防性的放射治療以防止手術竇道的癌細胞之種植性轉移。然而,最近有兩項大型隨機試驗推翻了預防性放射線治療對防止手術竇道轉移的好處。此外手術後42天內進行的預防性放療,對於患者在術後6個月胸壁復發或轉移的發生率方面,是沒有作用的。

 


至於惡性肋膜間皮瘤患者何時需要全身性的治療呢?

首先,在手術可以切除的惡性肋膜間皮瘤情况下,目前的標準治療方案爲在手術前、或是術後給予4個療程的順鉑與pemtrexed的兩藥化療。由於惡性肋膜間皮瘤的手術切除過程的出血風險相對較高,不建議在手術前新輔助治療階段就使用抗血管新生標靶bevacizumab聯合化療的治療。而最近研究的焦點主要集中領域在手術前給予化療順鉑與pemtrexed,聯合免疫治療,對于初診可以手術切除的第1-3期的上皮樣或混合型MPM患者的臨床療效和安全性。

至於無法手術的的惡性肋膜間皮瘤,過去一直以來,是會給予4-6個療程的順鉑與pemtrexed的兩藥化療化療,以及聯合和不聯合抗血管新生標靶bevacizumab,隨後接受bevacizumab作為維持性治療,這過去一直是不可切除MPM患者的標準治療方案。

2019年5月23日,美國FDA核准電場治療NovoTTF-100L的系統上市,與順鉑與pemtrexed的兩藥化療一起合用,可以用於無法切除的局部晚期或轉移性MPM的第一線治療。NovoTTF-100L是一種非侵入性、抗有絲分裂的電場治療,根據NovoTTF-100L在STELLAR臨床試驗中的表現,在那一項單臂的臨床試驗中,80例無法切除的局部晚期或轉移性的MPM患者,第一線治療接受了NovoTTF-100L聯合化療治療。該研究結果證實,接受電場治療加上傳統化學治療的患者,中位存活時間有18.2個月,62%的電場治療加上傳統化學治療之患者在接受組合療法後1年時仍然存活著,疾病控制率達到97%,其中有4成以上受試者的腫瘤部分縮小。

另一項對於無法手術的的惡性肋膜間皮瘤患者,更算是佳音的研究報告,就是Checkmate 743臨床試驗的結果,該研究比較了順鉑與pemtrexed的兩藥化療,與nivolumab搭配Ipilimumab的雙免疫治療方案,兩者用於初診斷但無法手術的的惡性肋膜間皮瘤患者的臨床療效。結果顯示,無論PD-L1蛋白的表達水平如何,相較於傳統化療,雙免疫治療方案可以給患者帶來顯著延長存活時間的好處,降低26%的死亡風險。此外,混合型或肉瘤樣的MPM患者從免疫治療中獲益是最大的,對於這兩類的MPM患者而言,雙免疫治療組和單純化療組患者的中位存活時間分別爲18.1個月和8.8個月,雙免疫治療方案可以較傳統化療,再減少26%的死亡風險。。

儘管上述兩項研究結果真的撼動了MPM目前的首波治療現狀,也讓預後有所改變,中位存活時間有所延長。甚至有研究指出在未接受過免疫治療的MPM患者中,給予的挽救性免疫治療,臨床試驗的結果顯示,免疫治療可以給部分間皮瘤患者帶來顯著的生存獲益,也填補了過去為來得及於第一線就用所有免疫治療的遺珠之憾,惡性間皮瘤患者都應該在其治療過程中的某個時刻接受免疫治療。

新穎標靶藥物PARP抑制劑也在間皮瘤領域進行了相關的探索,美國國立衛生研究院的臨床試驗結果發現,PARP抑制劑olaparib在MPM中的抗腫瘤活性偏低,相較於BAP1野生型患者,具備遺傳性BAP1基因突變的患者預後更差。相反,另一項研究顯示,PARP抑制劑rucaparib對於治療BAP1基因有缺陷型的間皮瘤反而具有顯著的抗腫瘤療效。此外,新穎標靶藥物CDK4/6抑制劑中的abemiclib也被研究用於治療p16缺失MPM患者的臨床療效。此外,相當夯的細胞療法CAR-T療法同樣也在間皮瘤進行了相關研究。

 

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理,請勿引據文章內容自行採取醫療決定;如有臨床治療之需求,建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

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