已經有研究報導，具有錯配修復缺陷的大腸癌患者對於傳統腸癌化療藥物5-Fu不敏感，然而卻對於腸癌化療藥物oxaliplatin反而敏感。因此，有研究者設計了這樣的一個研究，將具有錯配修復缺陷，且已經完成根治性手術的第2 或 3期的大腸癌患者，隨機分成5-Fu合併以及不合併oxaliplatin兩組，以明確在術後輔助化療中，5-Fu合併oxaliplatin(通常是化療處方FOLFOX)的有效性。

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腸癌是台灣惡性腫瘤的發病率的第一名，大直腸癌的發生，主要有三種機制：染色體的不穩定性(CIN)、微衛星的不穩定性 (MSI)以及CPG島甲基化表型(CIMP)。所有大腸直腸癌的微衛星的不穩定的發生率為15%。

微衛星的不穩定性主要是由兩方面的原因導致：

（1）   DNA的錯配修復系統發生了問題。由於在MMR基因上出現了胚系突變(MLH1, MSH2, MSH6, or PMS2)，導致MMR缺乏(dMMR)，這種情況稱為Lynch症候群；

（2）   在散發病例中，更常見的是MLH1表觀遺傳基因的失活，這種失活常常和CPG島甲基化表型同時存在。

擁有微衛星不穩定性的大腸直腸癌散發病例中，約有50%的患者會出現BRAFV600E的突變。一系列研究及大規模的回顧性分析發現dMMR(錯配修復缺陷)表型的患者預後相對更好。

自1990年起，以5-Fu為基礎的輔助化療方案經常被用於降低第三期大腸直腸癌的術後復發。從某種層面來說，錯配修復缺陷表型的出現，可以當作患者能從5FU輔助化療方案是否獲益的預測生物標記。在近期的三個隨機對照研究中指出，有錯配修復缺陷的情形，使用oxaliplatin合併5-Fu或者合併capecitabine，可以延長該類第三期大腸直腸癌患者的無病存活期 (DFS)。

於細胞實驗業已證實，具有微衛星不穩定性的腫瘤細胞，儘管對 5-FU有抗藥性，但對oxaliplatin卻很敏感。然而，臨床研究在評估預後及預測MMR表型對於第三期大腸直腸癌的作用時，反而發現以oxaliplatin為基礎的化療方案效果並不理想。

但是以oxaliplatin為基礎的化療方案在第二期大腸直腸癌的輔助治療中，卻出現相反的情況。研究者發現，以5-FU單藥或合併oxaliplatin的輔助化療方案可能適用于具有較多高風險復發因素的第二期大腸直腸癌患者。但是由於具有dMMR的腫瘤復發風險較低，所以導致部分臨床專家認為具有dMMR的第二期大腸直腸癌患者不用進行輔助化療。然而，這一結論尚無臨床研究進行驗證。

一項多中心的AGEO研究中，研究者將接受5-FU單藥或合併oxaliplatin的輔助化療方案，與只進行手術的具有dMMR的大腸直腸癌者進行無病存活期的分析。同時，研究者還分別分析了第二期和三期大腸直腸癌的情況以及dMMR的分子機制。

AGEO研究的結果發現，與單純手術組相比，以oxaliplatin為基礎的輔助治療可以有意義地延長患者的無病存活期，而以5-FU單藥作為輔助治療的患者，其結果與此相反。然而，在次族群分析中，發現以oxaliplatin為基礎的輔助治療，只能讓具有dMMR的第三期大腸直腸癌患者獲益 。

AGEO研究是第一個將5-FU單獨或合併oxaliplatin作為輔助化療方案與單純手術進行療效對比的回顧性研究，針對的是第二期和三期具有dMMR的大腸直腸癌病人。該研究發5-FU合併oxaliplatin作為輔助化療方案，能顯著延長第三期大腸直腸癌者的無病存活期。

一些其它的回顧性研究也發現，對於第三期具有dMMR的大腸直腸癌病人的患者，將5-FU合併oxaliplatin，可以恢復腸癌輔助治療的療效。然而這些研究，受到dMMR結直腸癌患者樣本量及其它因素的限制。

在回顧性研究中，研究者發現具有dMMR的大腸直腸癌的病人，並不能從5-FU單藥輔助化療的方案中得到生存獲益。所以目前針對第二期具有dMMR的大腸直腸癌病人，一些專家並不推薦數後進行輔助化療。這是由於具有dMMR表型本來就具有良好預後，同時對5FU本身又有抗藥性。值得注意的是，目前尚無針對高復發風險的第二期具有dMMR的大腸直腸癌病人是否不能從輔助化療中獲益的研究資料。而AGEO研究的研究者發現，與單純手術組相比，具備高復發風險的第二期具有dMMR的大腸直腸癌病人，應該能從oxaliplatin為基礎的輔助化療方案中獲益。除了AGEO研究外，過去在MOSAIC研究及其它研究中，也得到相似的結果。對於第三期及部分選擇後的第二期期患者，在輔助治療中應使用之組合為5-FU合併oxaliplatin。

已經有臨床前研究發現，oxaliplatin可以改變具有dMMR的大腸直腸癌病人患者對於5FU的抗藥性。法國11家醫院的研究探討了約443例不穩定微衛星性（MSI）高表達的大腸直腸癌病人，分為單純手術組、單純5-FU組、 FOLFOX (5FU, leucovorin, oxaliplatin)組，進行歷時12年的回顧性研究。研究者發現與單純手術的患者比較，具有dMMR的大腸直腸癌病人，特別是第三期患者，能夠從oxaliplatin為基礎的輔助化療方案中明顯獲益。所以FOLFOX組獲益最明顯，FOLFOX輔助化療方案大約降低了近60%的復發及死亡機率6成。

在不久的將來，具有dMMR的大腸直腸癌病人的治療將產生重大的變革。在一些實驗中，免疫檢測點PD-1/PD-L1抑制劑在具有dMMR的第四期大腸直腸癌病人中顯示出了較好的療效，治療有效率高達55%。

如果這些結論都得到證實，MMR水平將可以作為大腸直腸癌病人的預測生物標記。而在第二期具有dMMR的大腸直腸癌病人，未來術後的輔助治療方式，很可能是改採免疫治療比起傳統化療，也許將更具優勢於病患無並存活期的提升。

而目前對於第二期具有dMMR的大腸直腸癌病人，術後採取輔助化療FOLFOX 方案仍舊是值得採取的，比起單獨5-Fu而言，選擇FOLFOX 方案應該是更明智。 而常規檢測dMMR為大腸直腸癌病的治療提供了一種新的更有效的治療方式，比起以往的5-Fu輔助治療方案，oxaliplatin為基礎的輔助治療能更好的利用該種基因缺陷，幫助患者獲得更多獲益。

作者簡介

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(www.cancerinfotw.org)，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平台。

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