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PD-1 免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab用於PD-L1陽性鼻咽癌的療效

根據來自2017年臨床腫瘤學期刊(Journal of Clinical Oncology)上的KEYNOTE-028研究結果,PD-1 免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab(Keytruda)在PD-L1陽性復發或轉移性鼻咽癌(RM-NPC)患者治療,有25.9%的總體反應率,並且耐受性良好。。

 

一項屬於國際,非隨機,多臂,第Ib期KEYNOTE-028臨床試驗(NCT02054806)探討了pembrolizumab在晚期實體瘤患者中的安全性和活性。當中有探討不可切除或轉移性疾病鼻咽癌(RM-NPC),先前標準治療失敗者,以及其組織病理檢查屬於1%以上腫瘤細胞或腫瘤浸潤淋巴細胞中的PD-L1表達。

 

鼻咽癌(NPC, Nasopharyngeal Carcinoma)是一種發生於鼻咽腔或上咽喉部的癌症。在世界的某些地區,例如東南亞和非洲,患此病的人比其他地方多,過去認為是主要是膳食的影響,目前傾向為遺傳基因為主要的影響因素。在中國東南沿海與台灣地區好發。

 


鼻咽癌有著非常特殊的地理分佈,東南亞高發。在東南亞地區,鼻咽癌主要的組織學類型為非角化型分化或未分化癌(WHO分類第II和III型),發病率約為4.3/100,000人/年。西方人群鱗狀細胞癌更多見(WHO分類第I型),發病率<1%/100,000人/年。近年來,在一些高好發地區,鼻咽癌的發病率和致死率已經有所下降,可能歸因於人們生活方式的改變。然而,鼻咽癌仍然是癌症死亡的重要原因之一,每年全球病死人數約有50000例。

 

鼻咽癌對放射線極為敏感,被公認為早期治療最有效的方式。而化學治療多用於已發生遠端轉移的晚期病患。外科手術則用於摘除經照射後仍未消除的頸部淋巴腺,屬輔助性療法。在放射線治療的同時進行化學治療則可以增加治療成功率。配合適當的治療,非角化型和未分化型鼻咽癌,五年存活率約65 %。至於角化型鼻咽癌(WHO分類第I型),治療則較困難,這是由於癌細胞對放射線有較大抵抗性。目前對於復發或轉移性的鼻咽癌,缺乏有效的第二線治療方案。

 


對於復發或轉移性鼻咽癌,標準的治療方案包括含鉑類為基礎的多藥物化療,但第一線治療一旦惡化後,對鉑類有抗藥性的復發轉移性鼻咽癌,目前沒有標準的治療方案。儘管過去20年對這個議題也進行了大量的臨床研究,但對鼻咽癌的系統性地2現治療仍然停滯不前。多種研究採用鉑類為基礎的多藥物化療方案,期腫瘤客觀緩解率約為54%-78%,中位疾病控制時間為7-11個月。較嚴謹的隨機試驗發現,對於復發轉移性鼻咽癌,gemcitabine搭配順鉑治療方案相較於氟尿嘧啶聯合順鉑,可以顯著提高腫瘤客觀緩解率,從42%到64%;延長中位疾病控制時間PFS,從5.6個月到7.0個月。然而,因為缺乏確定的治療有效標靶,使得鼻咽癌的分子標靶治療一直停滯不前。

 

鼻咽癌的致病因素包括遺傳基因、生活方式、EB病毒感染等因素。其中一個非常重要的特徵,尤其是WHO分類第II和III型的患者,與EB病毒等感染關係密切,讓免疫治療可能有所發揮。患者的腫瘤組織如果表達病毒相關蛋白,如EBV核抗原-1或潛伏膜蛋白1和2便可以誘發身體對病毒特異性的免疫反應。潛伏膜蛋白和γ-干擾素的活化可以協同性的促進鼻咽癌細胞上PD-L1的表達。有研究指出鼻咽癌的PD-L1表達率高達89%-95%。在接受放化療治療的患者中,PD-L1的表達高者也與預後差有關係,但這也意味著對PD-1免疫檢查點抑制劑治療可能有所發揮。

 


KEYNOTE-028研究是一個多世代的第IB期的大型研究,旨在針對20多種不同的晚期固體癌中,評估pembrolizumab治療的安全性和抗腫瘤活性。於2017年臨床腫瘤學期刊(Journal of Clinical Oncology)上發表了pembrolizumab 用於復發轉移性鼻咽癌的安全性和初步療效。KEYNOTE-028研究的鼻咽癌患者由組織學確診的局部晚期或轉移性且PD-L1表達陽性(統一在中心實驗室進行腫瘤組織PD-L1表達檢測,PD-L1陽性定義為膜染色1%),患者為標準治療失敗或不適合接受標準治療方案。

鼻咽癌患者接受,每2周1次Pembrolizumab 10 mg/kg,用藥24個月或直至確認的疾病進展、不可耐受的副作用、患者拒絕,或研究者決定停止用藥。主要研究目標為腫瘤客觀緩解率,定義為根據RECIST標準1.1確認的全部和部分腫瘤客觀緩解的患者比例;次要研究目標包括中位疾病控制時間、整體存活時間、療效持續時間(DoR),安全性和耐受性。

鼻咽癌患者研究共收錄了47例患者,其中44例可以進行PD-L1表達檢測,41例(93.2%)患者PD-L1表達陽性。但有14例患者不滿足入組標準,最後27例患者接受pembrolizumab治療。所有患者均為高度治療患者,92.6%的患者為復發或轉移性疾病, 70.4%既往接受過至少三線的治療。截至2016年6月20日,27例患者中有3例已經完成了2年的pembrolizumab治療,2例仍在接受治療;22例停藥的患者主要是因為疾病惡化;其他原因包括不可耐受的副作用、醫生決定和患者要退求研究。

治療的副作用包括:皮疹(25.9%),瘙癢(25.9%),疼痛(22.2%),乏力(18.5%)和甲狀腺功能低下(18.5%)。3級或以上的藥物相關的副作用發生率為29.6%(8/27),包括3度肺炎(2例),蛋白尿、貧血、肝炎等。

 

腫瘤客觀緩解為26.3%。約1/3的患者取得了較長時間的疾病控制至少有6個月。中位療效持續時間為17個月。

研究者根據RECIST標準1.1評估的腫瘤療效。研究者評估的所有患者的中位疾病控制時間為6.5個月,中位整體存活時間,6個月和12個月的整體存活率分別為16.5個月、85.2%和63.0%。

 


雖然目前對復發或轉移性鼻咽癌患者缺乏有效的治療手段,預後較差,KEYNOTE-028研究是一個多世代的第IB期的大型研究,旨在針對20多種不同的晚期固體癌中,評估pembrolizumab治療的安全性和抗腫瘤活性。於2017年臨床腫瘤學期刊(Journal of Clinical Oncology)上發表了pembrolizumab 用於復發、轉移性鼻咽癌的安全性和初步療效。Pembrolizumab顯示出可以接受的安全性和非常有潛力的抗腫瘤活性。

 

雖然這類患者約占所有鼻咽癌的10%,患者預後很差,目前唯一被證實有效的治療選擇是含鉑類為基礎的姑息性化療。這一研究顯示讓Pembrolizumab單一藥物可以考慮使用於PD-L1陽性的復發、轉移性鼻咽癌,且副作用可以處置。而另一PD-1免疫檢查點抑制劑nivolumab用於非角化型地方性復發、轉移性鼻咽癌的研究結果,腫瘤客觀緩解為19%,也再一次肯定PD-1免疫檢查點抑制劑的療效。既往的研究顯示,免疫檢查點抑制劑用於病毒相關性的癌症,如HPV病毒感染的頭頸部鱗癌,polyomavirus引起之 Merkel細胞癌等,也有不錯的效果。鼻咽癌與EB病毒感染有關,醫界還需要進更一步探討在鼻咽癌中,EB病毒感染和免疫檢查點抑制劑療效是否也有直接的關係。

 

 

 

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師,著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社),專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動,同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞,其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org ),乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學,所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

此處文章乃是醫療照護資訊的整理,請勿引據文章內容自行採取醫療決定;如有臨床治療之需求,建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。如有任何謬誤或建議,懇請不吝指教。

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