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陳駿逸醫師告訴你 回首十年有哪些新藥改變了乳癌的治療?

十年之前 我不認識你 你不屬於我

我們還是一樣

陪在一個陌生人左右

走過漸漸熟悉的街頭

十年之後 我們是朋友

這是歌王陳奕迅演唱的一首歌曲《十年》的歌詞,相信許多人都可以朗朗上口。

我們經常以十作為一個輪迴的數字,因此俗話常說:「十年河東,十年河西。」 以十年作為一個輪迴。 十也常作為一個階段的總結,所以我們常聽人說:「十年有成」,就是這個意思。 新創事業已經成立十年了,為了表示祝賀,我們常常套用一句世俗的讚美語:「十年有成。」醫學上的新進展,讓陳醫師帶領大家來個10年的回顧,來鑑古知今。乳癌這10年來有許多新藥物進入臨床實務,豐富了乳癌的治療,也帶給乳癌治療成績的大步進展,更讓許多乳癌患者受惠於這些新的藥物。

2021年,美國大約有28.4萬個乳癌新發個案和近5萬個導管原位癌(DCIS)的新發病例,同時,也2021年大約有 4.4萬例患者因乳癌而死亡。

總括來說,美國FDA在這10年來分別針對乳癌核准了30 項新的治療方案。其中26項是針對晚期乳癌,4項適用于早期乳癌治療。而在這30項方案中,23項獲得了美國FDA常規的核准,7項獲得美國FDA加速核准,

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首先是針對荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性乳癌部分進行這10年來的回顧,這類分子亞型是最常見的一種乳癌亞型,大約占60%~70%。近幾年,隨著各項荷爾蒙plus 標靶的治療之臨床研究數據陸續的公布,這類患者的治療模式逐步由單一荷爾蒙治療轉向荷爾蒙plus 標靶的治療為第一線治療,也就是CDK4/6抑制劑加上傳統荷爾蒙治療治療已經成爲荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期乳癌患者的第一線、與第二線治療新的標準,包括palbociclib、ribociclib與abemaciclib。而PIK3CA標靶藥物alpelisib在具備有PIK3CA 基因突變的荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期乳癌患者的第二線及其以後的治療,可以改善了此部分的乳癌患者的疾病控制時間,也成爲第一個被FDA核准用于乳癌治療的磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 的抑制劑。

2015年,CDK4/6標靶藥物palbociclib藉由開創性臨床試驗PALOMA-1 的研究中,palbociclib合併letrozole相效於letrozole單藥而言,CDK4/6標靶藥物的加入可以顯著改善停經後荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期停經後乳癌患者的疾病控制時間,讓palbociclib成為首個獲得美國FDA加速核准,成爲首個上市的CDK4/6抑制劑藥物。2017 年,palbociclib的適應症,隨後的隨機性第三期臨床試驗PALOMA-2,研究更擴大palbociclib可以合併至任何芳香環酶抑制劑 (AI),讓palbociclib由FDA加速批准轉換爲常規核准。 2016年公布了隨機性的雙盲第三期臨床試驗PALOMA-3的結果,發現palbociclib合併fulvestrant可以取代單用fulvestrant的傳統第二線用於荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期停經後乳癌患者治療的角色,讓再次palbociclib獲得美國FDA常規核准於荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期乳癌患者的第二線治療。2019年,美國FDA又常規核准palbociclib合併fulvestrant或是芳香環酶抑制劑的適應症擴大到男性的荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期乳癌患者。

而全球第二款上市的CDK4/6 抑制劑,ribociclib(瑞博西利,商品名擊癌利,KISQALI)也不落人後,基于第三期臨床試驗MONALEESA-2研究的成績,讓其在2017年直接獲得美國FDA核准,用于合併任何芳香環酶抑制劑治療荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期停經後乳癌患者。此後,根據後續ribociclib的MONALEESA-7研究,治療適應症拓展至荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期停經前乳癌患者。2018年,ribociclib繼續取得與fulvestrant合併可以用於荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期停經後乳癌患者的第一、二線治療的適應症。

全球第三款CDK4/6抑制劑abemaciclib(阿貝西利,商品名截癌寧Verzenio、Verzenios和Ramiven)基于2017年公布的第三期臨床試驗MONARCH-2研究的成績獲得美國FDA核准上市,取得與fulvestrant合併可以用於荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期停經後乳癌患者的第二線治療的適應症。而第三期臨床試驗MONARCH-1研究的成績。更讓abemaciclib獲得美國FDA核准唯一可以一個單用、不須合併其他荷爾蒙藥物的CDK4/6標靶藥物可以用於荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期停經後乳癌患者的第二線以後的治療的適應症。2018年,基于第三期臨床試驗MONARCH-3研究的成績,讓期也獲得美國FDA核准上市,可以用與AI合併可以用於荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期停經後乳癌患者的第二線治療的適應。

 2. PI3K標靶藥物alpelisib

2019 年公布了第三期臨床試驗SOLAR-1研究的成績試驗,乳癌患者首款PIK3CA標靶藥物Alpelisib(商品名愛克利,Piqray)成爲唯一一個在乳癌領域獲得美國FDA常規核准的口服PI3K抑制劑,需要與fulvestrant合併,可以適用具備有PIK3CA 基因突變的荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陰性的晚期乳癌患者的第二線及其以後的治療,可以改善了此部分的乳癌患者的疾病控制時間。也就是在 PIK3CA突變族群才有因此讓疾病控制有顯著的改善;不過,在未携帶有PIK3CA 突變的患者則沒有觀察到疾病控制延長的獲益。因此,該適應症僅限於基因檢測確認有PIK3CA 突變的乳癌。

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接下來針對HER2受體(人類表皮生長因子第二型受體)陽性乳癌部分進行這10年來的回顧,這類分子亞型是最常見的一種乳癌亞型,大約占15%~20%。晚期乳腺癌在所有乳腺癌亞型中約占15%,過去HER2受體陽性乳癌的5年相對存活率範圍爲37-44%,HER-2標靶藥物trastuzumab的問市帶來了HER2受體陽性乳癌患者生存率的顯著改善,提示了HER2受體陽性乳癌的重大治療進步。2007年上市的口服HER-2標靶藥物lapatinib(商品名Tykerb、泰嘉錠)是一種新的治療選擇。然而,一旦出現疾病進展或抗藥性,lapatinib成效略顯不足,仍然需要進一步有效的治療空間。近10年,包括可以更方便給藥的皮下製劑trastuzumab在內,有許多新型HER-2標靶藥物的出現也因此更擴大了HER2陽性轉移乳癌患者的用藥選擇,以下一一介紹。

 

1.Pertuzumab帕妥珠單抗(商品名Perjeta、賀疾妥)

2012年,美國FDA常規核准Pertuzumab 合併trastuzumab 和化療docetaxel(多西他賽)用于既往未接受過抗HER2治療或化療的HER2陽性晚期乳癌。 Pertuzumab是一種單株抗體。它是第一個被稱作「HER二聚化抑制劑」的單株抗體。通過結合HER2,阻滯了HER2與其它HER受體的雜二聚體,從而減緩了腫瘤的生長,此項適應症是因為隨機雙盲、安慰劑對照的第三期臨床試驗CLEOPATRA研究的成績,研究採行了trastuzumab 和化療docetaxel(多西他賽)合併Pertuzumab或是合併安慰劑的治療。結果顯示,添加Pertuzumab後,主要終點疾病控制時間延長部分確實有顯著的改善,最終的整體存活時間也有顯著延長的好處,此項研究的大突破也是繼trastuzumab問市十年以後,首次有HER-2標靶藥物與trastuzumab聯合使用顯示出整體存活時間也有顯著延長的獲益。而另一項探討trastuzumab 和化療合併Pertuzumab用於早期乳癌的APHINITY研究中,顯示出,添加Pertuzumab後可以增加患者的無浸潤性腫瘤復發生存率(iDFS) ,進一步證實了添加Pertuzumab的臨床獲益,且讓添加Pertuzumab在2017年核准可以用於早期HER2陽性的乳癌。雖然 iDFS 的改善幅度很小,但卻在高復發風險的患者中極具有臨床意義;因此,適應症擴大至高復發風險患者的輔助治療。 此外,美國FDA還常規核准Pertuzumab 可以合併trastuzumab的皮下製劑,進一步爲需要接受這些方案治療的患者提供更方便治療的選擇,

 

2.T-DM1(商品名Kadcyla、賀癌寧)

2013年,美國FDA還常規核准HER2 的抗體化療藥物複合物 (ADC)2.    T-DM1治療先前接受過trastuzumab 和紫杉醇類化療治療的HER2 陽性轉移乳癌患者。 該適應症是因為一項開放標簽的第三期臨床試驗EMILIA研究的成績,研究將患者隨機分配接受T-DM1或是對照組,對照組使用的是lapatinib加capecitabine化療。與對照組相比,顯示出T-DM1有帶來整體存活與疾病控制時間延長的顯著延長。除了帶來具有臨床意義的生存獲益外,T-DM1更成為首款獲得FDA核准的HER2 陽性腺癌的ADC藥物。2019 年,T-DM1又獲得美國FDA核准可以用在手術前輔助藥物治療後仍然有殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳癌患者的術後輔助性治療的角色。

 

3.DS-8201 (商品名 Enhertu)

DS-8201(Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd)和 T-DM1(kadcyla),台灣健保已經給付於HE2R-2陽性的晚期期乳癌,都是 HER2 抗體複合體(ADC) 藥物,雖然兩者同樣以 trastuzumab 做為導航目的,使用抗體將藥物送至癌細胞內,kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物上所攜帶的payload,有點類似巡弋飛彈上的核彈頭,kadcyla 這個抗體複合體(ADC) 藥物會將攜帶的payload的化療藥物DM-1,順勢送入HE2R-2陽性的癌細胞內。而 DS-8201 在設計上做了進一步的改良;核彈頭選擇現行化療很少使用的 DXd(Deruxtecan )做為 payload,除了考量這種核彈頭的藥效更高、細胞膜的通透性較好、在體內停留時間較短之外,也希望藉此減少的治療抗藥性。這個抗體複合體(ADC) 藥物與核彈頭是以linker互相連結。而DS-8201 在設計上其Linker是由 cysteine為基礎,藉此以化學鍵結抗體複合體(ADC) 藥物,抗體複合體(ADC) 藥物也是以 trastuzumab為主體且以此做為導航到HER-2目的的HE2R-2陽性癌細胞,當ADC藥物順利著陸在HE2R-2陽性的癌細胞表面上,之後會HE2R-2陽性的細胞給自行吞入,之後ADC藥物順勢直搗黃龍,而這個攜帶核彈頭的ADC藥物,其核彈頭上的連接子(linker)會被腫瘤細胞上高度表現的溶酶體酵素 (cathepsins B, L) 給切割,之後核彈頭就會從ADC藥物脫離,核彈頭Deruxtecan會直接殺進癌細胞的細胞核內,然後利用Deruxtecan的藥物特性,直接而無旁騖地干擾HE2R-2陽性癌細胞的細胞複製,造成HE2R-2陽性癌細胞的死亡及”絕子絕孫”。我們都知道,標靶HER2的trastuzumab是IgG1單株抗體,trastuzumab的Fab段與HE2R-2陽性癌細胞表面的HER2結合之後,trastuzumab暴露在外面的Fc段會與自然殺手細胞(NK)、巨噬細胞等的免疫殺傷細胞會跟表面上trastuzumab外露的Fc受體相結合,進而誘導這些免疫殺傷細胞釋放出殺傷癌細胞的物質,進而殺死癌細胞。這個作用機制就是鼎鼎大名的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)。需要指出的是,DS-8201 在設計上還是以trastuzumab為主體,仍然保持了trastuzumab的ADCC免疫毒殺作用。於2019年, DS-8201獲得美國FDA加速核准,可以用在曾經接受過兩種或以上治療方案的不可切除或轉移性HER2陽性乳癌患者,主要原因是由於DESTINY-Breast01的2期臨床試驗,研究發現DS-8201在既往重度抗HER2 治療(中位治療綫數6)的患者中,該藥物既然能夠力挽狂瀾,如此治療困難度極高的患者竟然可以因這個藥物的介入,帶來中位整體存活時間有 20.5 個月,治療有效率超過6成,中位疾病控制時間也高達19.4個月。2018年,DS-8201開展了一項與第二線治療的霸主T-DM1的PK研究(DESTINY-Breast03),2021年披露了最新數據,DS-8201果真痛擊T-DM1,深深地改變HER2陽性乳癌的第二線治療格。

 

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4.Neratinib奈拉替尼(商品名Nerlynx,賀儷安)

2020 年,小分子口服HER2抑制劑藥物neratinib獲得美國FDA核准其可以併用capecitabine用于HER2 陽性晚期乳癌的第三線及以後的治療。該適應症是因為一項開放標簽’名為NALA的試驗,入組患者隨機接受賀儷安併用capecitabine或是lapatinib併用capecitabine的治療。儘管兩組間的中位疾病控制時間的數據相似,但12個月和24個月的疾病控制時間分析和風險比較上是有賀儷安使用者勝出。此前,賀儷安僅在早期乳癌族群中獲准可以用於高復發風險的荷爾蒙受體陽性/人類表皮生長因子第二型受體陽性的早期乳癌的展延性輔助治療,這項研究成績讓經過重度治療的人類表皮生長因子第二型受體陽性的轉移性乳癌患者提供了另一種用藥選擇。

 

5.Tucatinib妥卡替尼(商品名Tukysa)

2020 年, HER2的口服TKI標靶藥物tucatinib獲得美國FDA核准其可以併用trastuzumab與capecitabine用于HER2 陽性晚期不可切除或轉移性HER2陽性腺癌成年患者(包括腦轉移)的適應症。主要根據HER2CLIMB的試驗,它是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗,收錄了先前接受過Pertuzumab 、trastuzumab和T-DM1治療的 HER2陽性轉移乳癌患者,證明了tucatinib在這個疾病階段的治療有效性,tucatinib併用trastuzumab與capecitabine與對照組相比,疾病控制時間延長部分確實有顯著的改善,最終的整體存活時間也有顯著延長的好處。

 

6.Margetuximab馬吉妥昔單抗(商品名Margenza )

Margetuximab是一種針對人類表皮生長因子受體第2(HER2)型的Fc優化型單株抗體藥物。實際上Margetuximab與HER2第一代標靶Trastuzumab結構上很相似,二種單株抗體的Fab段完全相同,但Margetuximab的Fc片段則經過生物工程處理後,能夠與具有啟動作用的CD16A Fc受體更多的結合,同時會減少與抑制性的CD32B FC受體結合,因為Margetuximab對抑制性受體的作用減少,意味著如此更可以更好的持續發揮免疫治療作用,而這樣就可以讓Margetuximab產生更多的針對HER2的免疫治療活性。而Margetuximab作用機制是透過多種作用機制產生針對HER2陽性乳癌的治療作用,包括:

• 調控HER2信號傳遞的路徑,導致HER2陽性乳癌的生長停滯、細胞凋亡或死亡;

• 透過與攜帶第三類Fc受體的免疫細胞做緊密的結合,增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒殺性作用(ADCC),進而導致HER2陽性癌細胞被免疫細胞所破壞。

2020年HER-2新標靶抗體藥物margetuximab獲得美國FDA核准其可以聯合化療治療,用於既往接受過2種或是2種以上抗HER2方案失敗的轉移性HER2陽性乳癌患者,其中至少有一種治療方案用于轉移性腺癌。適應症主要是根據於第三期臨床試驗SOPHIA的成績試驗,研究納入超過530例患者,且都至少接受過二線抗HER2治療後,但疾病還是惡化,與trastuzumab和化療組相比,margetuximab搭配化療組,確實顯示出有疾病控制時間延長。不過,2021年9月公布的SOPHIA研究公布了整體存活時間的數據,分析顯示,與對照組相比,最終整體存活時間無法證明margetuximab搭配化療具有統計學上的顯著增加整體存活時間的優勢。

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針對三陰性(荷爾蒙與人類表皮生長因子第二型受體皆呈現陰性)的乳癌部分進行這10年來的回顧,這類分子亞型是最常見的一種乳癌亞型,大約占10%。在所有轉移性乳癌的分子亞型中,三陰性乳癌的5年生存率最低,大約只有11.5%。過去10年中,三陰性乳癌有哪些新藥投入,而且改變了三陰性乳癌的治療模式。

 

1.Atezolizumab阿替利珠單抗(商品名Tecentriq,商品名泰聖奇、癌自癒)

2019年3月,美國FDA加速核准Atezolizumab合併化療藥物-白蛋白紫杉醇,可以用于PD-L1陽性的局部晚期或轉移性三陰性乳癌的第一線治療。該項適應症的核准主要基于IMpassion130 研究的成績,結果顯示Atezolizumab加上化療後可以讓疾病控制時間,較只有化療組而呈現出有顯著延長的現象。然而,另一項多中心、隨機、雙盲的第3 期研究IMpassion131,以類似於IMpassion130 研究的設計,僅只有把化療的搭配,從白蛋白紫杉醇改成太平洋紫杉醇,却讓其疾病控制時間,較只有化療組,未能顯示出有顯著延長線項的主要就終點。因此,三陰性乳癌第一線治療上,若可採用Atezolizumab免疫治療,其化療搭配的選項,僅限于聯合白蛋白紫杉醇。然而這一適應症在2021年末遭到開發該藥物的羅氏藥廠主動自願撤回。然而,另一個免疫藥物pembrolizumab合併化療在晚期三陰乳癌卻後來居上,成為目前唯一有治療晚期三陰乳癌的第一線治療適應症的免疫藥物。

 

 

2. Pembrolizumab帕博利珠單抗(商品名Keytruda、可瑞達、吉舒達)

2020年,Pembrolizumab獲得美國FDA加速核准,可以合併化療用於PD-L1陽性的局部晚期不可切除或轉移性的三陰乳癌患者卻後來居上,。這一適應症的取得歸功於KEYNOTE-355研究的成績,與安慰劑組相比,Pembrolizumab合併化可以顯著改善了腫瘤的PD-L1不只是陽性且表達參數之CPS10患者的疾病控制時間。

2021年7月,根據 KEYNOTE-522 正式公布的研究結果,Pembrolizumaby在三陰性乳癌的該適應症再下一城,對於復發高風險的早期三陰性乳癌患者,無論其腫瘤PD-L1的表達狀態,可以建議使用免疫治療Pembrolizumab與化療作為手術前的輔助治療,並在術後繼續使用Pembrolizumab作為輔助性的治療。

這項項命名為KEYNOTE-522的第三期臨床試驗,是在研究早期三陰性乳癌患者中比較術前化療加上免疫治療Pembrolizumab(術後還是繼續接受Pembrolizumab單一藥物的輔助治療)與現今治療模式-單純術前化療(於術後接受安慰劑的輔助治療)。於2020年發表在新英格蘭醫學期刊的早期結果顯示,術前化療加上免疫治療Pembrolizumab可以提高手術時候的病理學腫瘤完全消失率。於2022年發表在新英格蘭醫學期刊又發表了備受期待的KEYNOTE-522研究的後續結果,此次又證明術前化療加上免疫治療Pembrolizumab以及於乳房腫瘤手術後還是繼續接受Pembrolizumab單一藥物的輔助治療,確實可以顯著延長了患者的無事件的生存期,充分證明了之前公布的術前化療加上免疫治療Pembrolizumab可以提高手術時候的病理學腫瘤完全消失率,這次的結果充分證實了它也轉化成了無事件的生存期延長的治療獲益,而且實現PD-L1表達限制的重大突破,而這一療效的增加與PD-L1的表達水準無關聯性。

 

3. Sacituzumab govitecan戈沙妥珠單抗(商品名Trodelvy)

該藥物也是一種ADC,將以Trop-2(人類滋養層細胞表面第二型抗原, Trophoblast cell-surface antigen 2)為標靶的單株抗體Sacituzumab與化療藥SN-38連結在一起,增加對腫瘤細胞的專一性與治療效果,並降低全身性副作用。Sacituzumab會選擇性結合在Trop-2表面抗原,TROP-2 在一般細胞表現較低,但在固態腫瘤細胞會大量表現,特別是在三陰性乳癌,其可以刺激癌細胞的生長。

2020 年4月,sacituzumab govitecan獲得美國FDA加速核准的適應症:可以使用該藥於過去曾經使用兩種以上藥物治療轉移性三陰性乳癌的成人病患。最初,sacituzumab govitecan在單臂性研究IMMU-132-01中就證明瞭其有效性。

因此讓Sacituzumab govitecan成為全球首個獲得核准用於治療三陰乳癌的抗體藥物複合體(ADC),通過特異性靶向Trop-2的單抗Sacituzumab將臨床常用的大腸癌化療藥物irinotecan的活性代謝産物govitecan(SN-38)靶向運送到三陰乳癌的病灶,發揮化學毒性殺傷的作用。

此後,在歐洲腫瘤內科醫學會 (ESMO) 2020年年會大會首日,之前已經宣布因爲療效出色而提前終止的第三期臨床試驗ASCENT研究的詳細結果也粉墨登場。sacituzumab govitecan相比較於醫生選擇的化療方案的對照可以組顯著改善了患者的疾病控制時間(兩組分別為5.6 與 1.7個月),整體存活時間(兩組分別為12.1 與6.7個月),治療有效率(兩組分別為35%與 5%)。進一步證實了sacituzumab govitecan的臨床益處,這項成績的公布更支持該sacituzumab govitecan的治療轉移性三陰性乳癌的適應症在2021年轉換爲完全核准。 FDA在2020年4月22日批准了sacituzumab govitecan用于治療既往已經接受2種以上療法的成人轉移性三陰乳腺癌患者。

 

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除了上述進展之外,PARP抑制劑olaparib和Talazoparib的可以適用於遺傳性BRCA1/2基因突變且HER2陰性的轉移乳癌。2021年美國臨床腫瘤學會(ASCO)公布OlympiA研究的結果,更讓olaparib邁入新的境界,對于復發風險高、且具備遺傳性BRCA1/2基因突變的HER2陰性的早期乳癌患者,在標準治療後加上為期1年的olaparib輔助强化治療,可顯著提升3年無侵襲性乳癌的存活時間和無轉移性乳癌的存活時間ˋ別是3年無侵襲性乳癌的存活時間絕對獲益達到8.8%,對比於過去輔助强化治療的研究所提到的3年無侵襲性乳癌的存活時間絕對獲益,olaparib輔助强化治療這樣的成績是非常有優勢的。。毋庸置疑,該研究已經改變遺傳性BRCA1/2基因突變且HER2陰性乳癌的臨床實踐。意味著早期乳癌的精準醫療的時代已經到來。在2021年St. Gallen國際乳癌大會上關于三陰性早期乳癌輔助治療的專家投票中,有接近一半的專家會推薦olaparib輔助强化治療。

在過去十年間,隨著醫學界對乳癌更深入的瞭解,以及上述CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑、免疫檢查點抑制劑、ADC、HER2 標靶藥物和PARP抑制劑的相繼問世與適應症的拓展。站在巨人肩膀上,展望未來十年針對特定乳癌亞型的有效治療方法將會有更多的開發,更多組合性療法、精準醫療和預測藥物的生物標記物有機會被應用在新的治療領域,有望進一步繼續滿足乳癌治療的未被滿足的需求。

 

 

 

 

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理,請勿引據文章內容自行採取醫療決定;如有臨床治療之需求,建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

http://www.cancerinfotw.org/index.php/nursing-rehabilitation/faq/1882-2021-09-13-14-32-19

陳駿逸醫師學經歷介紹

https://www.cancerinfotw.org/index.php/e-e-learning/2015-09-13-10-21-48/2039-2022-02-16-00-55-27

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