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HRR突變的去勢抗性轉移性攝護腺癌 niraparib截永樂加入PARP標靶治療生力軍

攝護腺癌又稱為前列腺癌,絕對是男性特有的癌症,其發生率與死亡率有逐年上升的趨勢,一般而言,五十歲以前男性鮮少有人有攝護腺的問題,但六十歲之後,其發生率便急劇升高。

 

根據衛生福利部國民健康署的統計,近十年來,攝護腺癌發生率從2000年的每十萬人口中有16.57人上升到2009年的34.49人,使得攝護腺癌已成為男性十大癌症第五位。由於攝護腺與睪固酮息息相關,因此對於轉移性攝護腺 (metastatic prostate cancer) 的病患來說,最主要的治療是荷爾蒙療法,但當血清中睪固酮濃度低到去勢標準 (<50 ng/dL) 而攝護腺癌症仍持續發展,此時則定義為去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC),根據統計,多數轉移性攝護腺癌病人在荷爾蒙治療18-24個月後會進展成轉移性去勢抵抗性攝護腺癌。

 

 

去勢抗性的轉移性攝護腺癌 (mCRPC) PARP治療捎來了初露的曙光

當進入轉移性去勢抵抗性攝護腺癌(以下簡稱為mCRPC)的階段,目前第一線的治療不盡理想,臨床的需求未被滿足,亟待出現有更好的治療方案。機制上,PARP抑制劑olaparib和abiraterone acetate併用後則具有協同抗腫瘤作用。第二期臨床研究Study08 安全性研究族群的藥物代謝動力學的研究,未發現兩藥物相互作用和藥物劑量限制毒性,兩藥物推薦可以使用全劑量進入後續研究。

 

而abiraterone acetate(商品名Zytiga、 澤珂,俗名「阿比特龍」,其藥品作用機轉乃是一種新一代的口服抗荷爾蒙藥物,可以抑制癌細胞合成所需要的生長因子 (雄性素),達到抑制攝護腺癌細胞生長的目的。該藥物使用的方法:

建議清晨起床後,立即空腹口服4顆澤珂(每顆250毫克,共1,000毫克),服用1小時後,再用早餐。若忘記先吃藥,不慎吃了早餐,請早餐2小時後再吃藥。此外,澤珂治療時,必須與低劑量類固醇並用,因此早餐及晚餐後,要各服用1顆5 mg類固醇(prednisolone)。

 

mCRPC中大約有20-30%的患者是具備有同源重組修復(HRR)基因的突變,當中有大約12%的mCRPC 患者是具備了病態性生殖系或體細胞的BRCA1或BRCA2基因突變。當同源重組修復(HRR)基因的缺陷,又稱為HRD,如此會干擾正常細胞DNA的修復機制,進而導致正常細胞的死亡。然而這一套機制在癌細胞中則表現出截然不一樣的結果,反而HRR途徑的基因突變,反而會導致細胞生長異常,從而導致癌細胞的大量增值,而且也因為如此,反而不能正確地去修復細胞中的DNA損傷,進而導致基因組的不穩定,更助長癌症的生長。

 

新穎標靶PARP抑制劑可以透過作用在DNA單鏈斷裂(ssDNA)時候所結合的聚ADP核糖聚合酶PARP (Poly ADP-ribose Polymerase) ,進而導致癌細胞的DNA損傷修復機制被因此阻斷,進而導致複製叉的停滯,爾後隨之引起DNA雙鏈的斷裂,終究導致了癌細胞的死亡。

 

 

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