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破解難搞的RAS基因突變癌症新招式 MEK和促凋亡標靶合用露曙光

細胞分裂是由一系列嚴密控制的流程來完成的。這些流程取決於一些基因的正常轉錄(transcription)與翻譯(translation)。如果這些流程出現異常,則可導致細胞生長的失控。現在認為,人類基因組大約有30,000個基因,其中少部分基因似乎在腫瘤的預防、發生與進展方面起著十分重要的作用。在許多不同類型的惡性腫瘤中,這些基因出現功能異常或功能喪失。

對於已鑑別出的基因,可根據它們在細胞中的正常功能,分為如下兩大類:

第一類基因是它們的蛋白質產物能刺激或提高細胞的分裂能力與生存能力。這一類基因還包括那些能抑制細胞死亡從而在腫瘤生長上起了一定作用的基因。

第二類基因是它們的蛋白質產物能直接或間接阻止細胞分裂或導致細胞死亡。

第一類基因的正常“版本”叫做原癌基因(proto-oncogenes)。然而,這類基因當出現 “突變” 的版本或是更通俗的說是“受損” 的版本時候,這些原癌基因則變成了癌基因(​​oncogenes)。

第二類基因可叫做腫瘤抑制基因(tumor suppressors gene)。腫瘤抑制基因與原癌基因對人體的作用,可以用汽車來打個比方。原癌基因就如同汽車的油門,控制著汽車的啟動與速度。當汽車處於正常狀態時,只有踩下油門時汽車才能開始開動。在正常細胞中,細胞內、外的信號都能控制原癌基因的活性。相反的,有啟動及移動時候,就難免需要有煞車系統,來控制汽車的運行即停止,而屬於煞車系統屬性,相對於原癌基因而言,就是腫瘤抑制基因(tumor suppressors gene),可以拮抗原癌基因對人體的作用。

當任何原癌基因有缺陷的時候,原癌基因就會始終處於“開 on ”的狀態,此時原癌基因就不再需要某種信號去激活這些基因,原癌基因的功能就會一直被啟動,而這輛汽車就不需要踩踩油門就會向前行駛。也就是即使沒有信號指示原癌基因,還是會去啟動細胞分裂,細胞仍會持續地分裂下去。我們的每個基因都有兩套,對於癌基因來說,只要其中一套原基因有缺陷就會導致細胞的持續分裂。

目前已經有大量的基因被鑑定為原癌基因,其中有許多基因負責提供導致細胞分裂的刺激性信號。部分原癌基因作用是調節細胞的生長與死亡。當腫瘤抑制基因與原癌基因出現缺陷的版本,則會導致細胞產生不受控制的分裂。像是脫韁野馬似的,即使在沒有正常促進生長信號的存在,例如生長因子的情況下,細胞增生仍然可以發生。當腫瘤抑制基因與原癌基因出現突變,癌基因原本的調控機制就會出現缺陷,但原癌基因出現突變有一個主要特點就是只要任何一套基因有缺陷的版本就可能導致細胞生長失控。這與腫瘤抑制基因完全不同,腫瘤抑制基因必須需要兩套基因都有缺陷才會導致細胞異常分裂。

迄今,目前被確定的原癌基因在細胞中有許多不同的功能。儘管他們的正常功能有差異性,但原癌基因出現突變體的形式,成為致癌版本,均會導致不受控制的細胞分裂,而突變體蛋白在通常情況下可以保留一些自己原有的功能,但對正常形態下所該做出反應的管理信號就不再能夠控制它了。

目前被確定的原癌基因有:HER-2/Neu、RAS、RAF、Myc、SRC等。其中RAS基因突變經常以相當的比例出現在下列的癌症: 胰臟癌(約90%有RAS基因突變)、大腸直腸癌(約50%有RAS基因突變)、肺癌(約30%有RAS基因突變)、甲狀腺癌(約50%有RAS基因突變)、膀胱癌(約6%有RAS基因突變)、卵巢癌(約15%有RAS基因突變)。而乳癌、皮膚癌、肝癌、腎癌、某些類型的白血病,都有RAS基因突變。可以看到許多知名的難搞癌症,包括癌王胰臟癌,都是RAS基因突變。目前已經有使用Ras來鑑定某些惡性腫瘤。例如,胰臟癌經常較困難診斷,但是在隨糞便排出的胰腺細胞的DNA 裡,鑑定RAS基因突變出來,則可幫助臨床醫師鑑別胰臟炎與胰臟癌。

 

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