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非小細胞肺癌帶有EGFR 基因外顯子20突變患者 該如何治療?

表皮生長因子受體(醫學簡稱EGFR)是台灣非小細胞肺癌最常見的驅動基因突變,突變的位置通常發生在表皮生長因子受體的外顯子(exon 20)18至21。其中以外顯子19的缺失性突變(醫學簡稱EGFR 19del)以及外顯子20的點突變(醫學簡稱EGFR L858R)最為常見。

又有2%-3%的非小細胞肺癌病患,是帶有EGFR 基因外顯子20出現插入性的突變,是EGFR 突變的非小細胞肺癌第3常見的突變點

而EGFR 19del與L858R的突變,堪稱是經典的EGFR突變,患者使用第一代、第二代或第三代EGFR 標靶藥物治療時,臨床上都會有顯著改善。也就是說,這兩個類型的患者以第一代、第二代或第三代EGFR 標靶藥物治療,可以獲得較好的疾病緩解和治療預後。但對於這兩者之外的非經典突變患者,EGFR 標靶藥物的治療效果則是出現高度的異質性。目前,非經典EGFR突變中,已經獲得美國FDA核准的是EGFR出現 S768I、L861Q和G719X突變可以使用afatinib;EGFR外顯子20插入性突變可以使用EGFR/MET雙特異性抗體amivantamab以及小分子藥物mobocertinib來治療。對於其他的EGFR非經典突變的患者,目前FDA還沒有核准任何確定有效標靶治療藥物,部分這類患者目前是需要直接使用化療。

而具有EGFR外顯子21插入突變的非小細胞肺癌患者,其對於化療、免疫、化療加上免疫、對EGFR標靶、化療以及抗血管生成治療的治療效果都是非常有限,患者的治療需求遠遠無法被滿足,預後較差,EGFR外顯子21插入突變的非小細胞肺癌已經成爲肺癌診療領域上的一大挑戰。

歐洲肺癌大會(ELCC)2022年的年度大會上公布了一項韓國的大樣本的回顧性研究,研究分析了其中屬於EGFR 2外顯子21插入突變的非小細胞肺癌患者,當中有62.3%的患者於第一線接受了含鉑的化療,24.5%接受了第一線接受了EGFR標靶治療,療效都不是很理想,中位總體生存時間僅有13.9個月,僅大約爲EGFR 19del與L858R的突變(堪稱是經典的EGFR突變)患者之總體生存時間的一半和1/3,而且,EGFR外顯子21插入突變的非小細胞肺癌患者的死亡風險是EGFR常規突變患者的兩倍。因此,迫切需要能够針對外顯子21插入突變的非小細胞肺癌的新型標靶藥物,讓此類患者帶來更大獲益。

近年來針對EGFR 外顯子21插入突變的非小細胞肺癌,進行了一系列的治療藥物研發,諸如Amivantamab、Mobocertinib以及Poziotinib等。一項來自歐洲的8個國家,共計31個醫療中心的126個患者的真實世界研究,如果比較化療、化療加免疫治療、Amivantamab等藥物在EGFR 外顯子21插入突變的非小細胞肺癌患者中的治療療效,結果顯示相較於傳統的化療、化療加免疫治療,針對外顯子21插入突變的非小細胞肺癌新型標靶藥可爲這類患者帶來更多的生存獲益。

在世界肺癌大會(WCLC)2020年年度會議所公布的CHRYSALIS研究,就指出Amivantamab在經鉑類化療治療失敗後的EGFR 外顯子21插入突變的非小細胞肺癌患者的初期研究的結果,當時公布之治療有效率爲40%,在中位追蹤時間爲9.7個月的背景下,得出了該藥物之疾病控制時間爲8.3個月,受試者的中位存活時間爲22.8個月;治療相關副作用還算輕微。Amivantamab隨後也獲得美國FDA核准可以用於治療EGFR外顯子21插入突變的非小細胞肺癌患者。歐洲肺癌大會(ELCC)2022年的年度大會上公布更新的數據,在107例可以評估療效的患者中,有42個患者治療後腫瘤達到部分緩解,52例達到疾病穩定,13例評估爲治療失敗。腫瘤達到部分緩解患者之疾病控制時間爲12.2個月,死亡風險可以因該藥而降低79%,中位存活時間尚未達到分析的階段;疾病穩定的患者中位之疾病控制時間爲7個月,死亡風險可以因該藥而降低%,中位存活時間爲23個月。PD患者中位OS爲14.0個月。

另外,研究者針對腦轉移的情况進行了分析。結果顯示在入組前就無腦轉移的患者,治療有效率爲爲42%,反觀入組時即有腦轉移的患者,治療有效率爲依然可以高達45%,這是一個非常好的結果,無論患者是否同時存在有腦轉移,Amivantamab均能爲患者帶來良好的生存獲益,且在入組時無腦轉移的76例患者中,僅有5例(占比約6.6%)在後續治療中才出現腦轉移。顯示了Amivantamab不僅對於腫瘤原發灶有優質的控制,更能延緩了肺癌腦轉移的發生與發展。此外,該研究還對13位僅發生了腦轉移之病情進展的患者(其中5例入組時候並無腦轉移,8例則是一開始即有腦轉移)的後續治療進行探討。其中6例患者在病情出現惡化後使用立體定位的放射治療,且同時持續使用Amivantamab,中位Amivantamab的治療時間爲4個月。此類患者與未使用立體定位的放射治療患者相比,如此作法具有進一步的獲益趨勢。因此,經由CHRYSALIS研究結果可知,今後針對使用Amivantama治療後僅出現了腦轉移之病情惡化徵象的患者,可以通過合併立體定位的放射治療治療,達到更好的治療。

在美國癌症研究學會(AACR)2022年的年度大會上有三個關於EGFR外顯子21插入突變的非小細胞肺癌的研究成績,值得跟諸位分享。

首先是初期研究-名為PALOMA的研究,探討了Amivantamab皮下注射劑型使用的可行性。該研究的結果指出示,在Amivantamab使用靜脉注射時,高達67.3%的患者會出現靜脉輸液的過敏反應,但是改用皮下注射劑型之後,治療副作用之輸注反應僅剩下18.2%,而且未發生嚴重的毒性。由此可見,Amivantamab皮下注射劑型的使用,會帶給患者療效上的獲益,更有很好的安全性。

再者是,新型的針對EGFR和兩個不同cMET表位的三特異性抗體GB263T,體外研究結果發現,GB263T針對EGFR 外顯子21插入突變的非小細胞肺癌之細胞擴增的抑制中,顯示出了劑量依賴性。

而針對外顯子21插入突變的非小細胞肺癌且具有腦轉移E的患者,現在已經有了具有中樞滲透性且可以共價抑制EGFR外顯子21插入突變的非小細胞肺癌突變的新藥LNG-451(BLU-451),於體內/體外的臨床前研究,可以看到該藥針對EGFR 外顯子21插入突變的非小細胞肺癌細胞株,有著到非常强的抑制作用。有望在未來針對EGFR 外顯子21插入突變的非小細胞肺癌的患者,即使出現了腦轉移或者腦膜轉移,BLU-451很可能爲我們提供一個更好的治療選擇。

 

 

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此處文章乃是醫療照護資訊的整理,請勿引據文章內容自行採取醫療決定;如有臨床治療之需求,建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

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