A+ A A-

站內搜尋

  • 分類:標靶治療
  • 點擊數:2045

破解難搞的RAS基因突變癌症新招式 MEK和促凋亡標靶合用露曙光

細胞分裂是由一系列嚴密控制的流程來完成的。這些流程取決於一些基因的正常轉錄(transcription)與翻譯(translation)。如果這些流程出現異常,則可導致細胞生長的失控。現在認為,人類基因組大約有30,000個基因,其中少部分基因似乎在腫瘤的預防、發生與進展方面起著十分重要的作用。在許多不同類型的惡性腫瘤中,這些基因出現功能異常或功能喪失。

對於已鑑別出的基因,可根據它們在細胞中的正常功能,分為如下兩大類:

第一類基因是它們的蛋白質產物能刺激或提高細胞的分裂能力與生存能力。這一類基因還包括那些能抑制細胞死亡從而在腫瘤生長上起了一定作用的基因。

第二類基因是它們的蛋白質產物能直接或間接阻止細胞分裂或導致細胞死亡。

第一類基因的正常“版本”叫做原癌基因(proto-oncogenes)。然而,這類基因當出現 “突變” 的版本或是更通俗的說是“受損” 的版本時候,這些原癌基因則變成了癌基因(​​oncogenes)。

第二類基因可叫做腫瘤抑制基因(tumor suppressors gene)。腫瘤抑制基因與原癌基因對人體的作用,可以用汽車來打個比方。原癌基因就如同汽車的油門,控制著汽車的啟動與速度。當汽車處於正常狀態時,只有踩下油門時汽車才能開始開動。在正常細胞中,細胞內、外的信號都能控制原癌基因的活性。相反的,有啟動及移動時候,就難免需要有煞車系統,來控制汽車的運行即停止,而屬於煞車系統屬性,相對於原癌基因而言,就是腫瘤抑制基因(tumor suppressors gene),可以拮抗原癌基因對人體的作用。

當任何原癌基因有缺陷的時候,原癌基因就會始終處於“開 on ”的狀態,此時原癌基因就不再需要某種信號去激活這些基因,原癌基因的功能就會一直被啟動,而這輛汽車就不需要踩踩油門就會向前行駛。也就是即使沒有信號指示原癌基因,還是會去啟動細胞分裂,細胞仍會持續地分裂下去。我們的每個基因都有兩套,對於癌基因來說,只要其中一套原基因有缺陷就會導致細胞的持續分裂。

目前已經有大量的基因被鑑定為原癌基因,其中有許多基因負責提供導致細胞分裂的刺激性信號。部分原癌基因作用是調節細胞的生長與死亡。當腫瘤抑制基因與原癌基因出現缺陷的版本,則會導致細胞產生不受控制的分裂。像是脫韁野馬似的,即使在沒有正常促進生長信號的存在,例如生長因子的情況下,細胞增生仍然可以發生。當腫瘤抑制基因與原癌基因出現突變,癌基因原本的調控機制就會出現缺陷,但原癌基因出現突變有一個主要特點就是只要任何一套基因有缺陷的版本就可能導致細胞生長失控。這與腫瘤抑制基因完全不同,腫瘤抑制基因必須需要兩套基因都有缺陷才會導致細胞異常分裂。

迄今,目前被確定的原癌基因在細胞中有許多不同的功能。儘管他們的正常功能有差異性,但原癌基因出現突變體的形式,成為致癌版本,均會導致不受控制的細胞分裂,而突變體蛋白在通常情況下可以保留一些自己原有的功能,但對正常形態下所該做出反應的管理信號就不再能夠控制它了。

目前被確定的原癌基因有:HER-2/Neu、RAS、RAF、Myc、SRC等。其中RAS基因突變經常以相當的比例出現在下列的癌症: 胰臟癌(約90%有RAS基因突變)、大腸直腸癌(約50%有RAS基因突變)、肺癌(約30%有RAS基因突變)、甲狀腺癌(約50%有RAS基因突變)、膀胱癌(約6%有RAS基因突變)、卵巢癌(約15%有RAS基因突變)。而乳癌、皮膚癌、肝癌、腎癌、某些類型的白血病,都有RAS基因突變。可以看到許多知名的難搞癌症,包括癌王胰臟癌,都是RAS基因突變。目前已經有使用Ras來鑑定某些惡性腫瘤。例如,胰臟癌經常較困難診斷,但是在隨糞便排出的胰腺細胞的DNA 裡,鑑定RAS基因突變出來,則可幫助臨床醫師鑑別胰臟炎與胰臟癌。

 

Pngtreecloseup of female hand in 4991354

 


HRAS、NRAS及KRAS三個致癌基因 (Oncogene)皆屬於RAS GTPase family中的一員,這個蛋白家族所調控的訊息傳遞路徑會參與不同的生理功能調控,

包含:

1.     細胞週期運行 (Cell cycle progression)、

2.     細胞生長 (Cell growth)、

3.     細胞移動 (Cell migration)、

4.     細胞骨架改變 (Cytoskeleton change)、

5.     細胞凋亡 (Apoptosis)、

6.     老化 (Senescence)等。

而RAS基因功能發揮作用後的產物,會積極參與了控制RAS基因之激酶的訊號傳導路徑,以及能夠控制基因的轉錄,從而調節細胞的生長與分化。為了打“開啟”這條路徑,RAS蛋白必需要與細胞內的三磷酸鳥苷(GTP)分子結合。而為了“關閉”這條路徑,RAS蛋白必須裂解GTP分子。 RAS基因的改變可以使RAS蛋白出現了變化,從而使RAS蛋白不再具有分裂分解GTP分子和釋放GTP分子的能力。而出現這樣的改變會導致這條RAS訊號傳導路徑,始終處於“開啟功能”的狀態。而這種一直維持“開啟”的訊號傳導路徑,則會導致細胞持續的生長和增生。因此當Ras基因出現過度的表達與基因擴增時候,會持續導致細胞的增殖,這就是部分癌症發生的關鍵步驟。而目前研製的抗腫瘤藥物正是針對這樣的RAS依賴性路徑。然而,此類藥物要應用於臨床還得進行許多研究才能實現。著名的夯RAS標靶藥物Sotorasib (AMG-510)就是透過干擾RAS蛋白必需要與細胞內的三磷酸鳥苷(GTP)分子結合的途徑,去影響這條RAS訊號傳導路徑,達到控制癌症的目的。

一般來說,細胞分裂是由“正向”與“負向” 訊號傳導路徑的雙向機制來調控。當Ras基因突變時候則其轉錄作用增加時,會讓過多的基因蛋白積蓄在細胞內;此時,細胞分裂的“正”向信號則強於“負”向信號,進而導致細胞持續的生長和增生。

當RAS基因出現點突變,因此會導致RAS從原癌基因朝向致癌基因的轉化。這樣的功能改變對細胞的影響是多方面的,因為RAS參與了許多控制細胞分裂與死亡的訊號傳導路徑。進而影響細胞週期的運行、細胞生長、細胞移動、細胞骨架改變、細胞凋亡等,因為RAS蛋白表達會經由RAS-RAF-MAPK訊息傳遞路徑參與細胞增生、細胞分化及細胞存活。

而難搞的RAS基因突變癌症,除了夯RAS標靶藥物Sotorasib (AMG-510)以外,是否還有其他方法來突破困境呢? 特別是RAS蛋白表達會經由RAS-RAF-MAPK訊息傳遞路徑參與細胞增生、細胞分化及細胞存活。是否可以從RAS-RAF-MAPK訊息傳遞路徑這部分下手呢?

於婦癌醫學會SGO的2022年度會議公布了從RAS-RAF-MAPK訊息傳遞路徑這部分下手的突破性研究,也就是使用MEK 和 BCL-xL 抑制劑Trametinib(曲美替尼,商品名Mekinist)與Navitoclax聯合方案,治療RAS突變的婦科癌症的1/2期研究,研究結果證明聯合方案在RAS 突變的婦科癌症患者種臨床活性,所有患者的治療有效率爲 19.4%,雖然仍然有進一步探索和驗證的空間,但卻是除了夯RAS標靶藥物Sotorasib (AMG-510)以外,是一種新突破困境的方法。

有臨床前數據證明,如果同時抑制 MEK 和 BCL-xL(控制細胞凋亡的主要蛋白,是可以産生協同抗腫瘤的作用。 從機制上講,抑制 RAS 信號會上調 BIM,而透過抑制BCL-xL 則會“啓動” 細胞的凋亡。爲此,研究者進行了MEK抑制劑Trametinib合併BCL-xL 抑制劑navitoclax的第1期臨床試驗,以確定將來的第2期臨床研究推薦劑量和如何找到 何種RAS 突變癌症有抗癌的活性。本次報告了這種聯合治療方案在患有 RAS 突變的婦科癌症患者的抗癌活性。

該研究收錄了Dana-Farber 癌症研究中心和麻薩諸塞州總醫院接受治療且被具有RAS 突變的 婦科癌症的患者。患者都有可以測量的疾病,且既往在至少過1種的全身化療但已經出現病情惡化。符合研究條件的患者具備有病態性的 KRAS 或 NRAS 中密碼子12、13、61或146的激活突變的癌症。

該項研究結果:於 2015 年 1 月 22 日至 2021 年 9 月 21 日期間,該研究收錄了 31 名婦科癌症患者(有15 名卵巢癌、10 名子宮內膜癌、5 名子宮頸癌、1 名苗勒氏管癌)。報告數據收集的截止日期爲 2021 年 11 月 1 日。中位追蹤時間爲 4.9 個月。既往治療線數的中位數爲 3線。

總體而言,共有6例患者 、大約是19.4%,有確認的治療反應。其中包括有 3 例卵巢癌(1 例是低級別漿液性癌、1 例是粘液癌、1 例式子宮內膜樣癌)、有1 例子宮內膜癌、1 例為子宮頸癌(混合腺癌和神經內分泌腫瘤),以及 1 例是苗勒氏管癌(子宮內膜樣癌)。 在21例至少進行過一次可評估的影像檢查的患者中,治療反應爲28.6% 、中位疾病控制時間有 3.9 個月,半年疾病控制率有 37.7%。而這 6 名有治療反應的患者,期有效反應的中位持續時間爲 9.5 個月。

而該治療方案最常見的不良事件包括有肝功能異常、血小板减少、腹瀉、噁心和皮疹。

這項研究告訴世人,在RAS 突變的婦科癌症患者種臨床活性,所有患者的治療有效率爲 19.4%,雖然仍然有進一步探索和驗證的空間,但卻是除了夯RAS標靶藥物Sotorasib (AMG-510)以外,合併MEK 和 BCL-xL抑制劑的這一種新突破困境的方法,這種聯合方案在RAS 突變的婦科癌症患者種臨床活性。

 

Pngtreeabstract dna background 3550138 1

 

參考文獻

Activity of combination trametinib/navitoclax in patients with RAS mutated gynecologic (GYN) cancers in a Phase 1/2 study. 2022 SGO, Late Breaking Abstract 12.

 

 

#Sotorasib #AMG-510 #RAS 突變癌症 #Navitoclax #胰臟癌

#陳駿逸醫師 #中西醫癌症治療 #衛生福利部台中醫院 #腫瘤治療

#台中市全方位癌症關懷協會 #陳駿逸醫師的話聊俱樂部 #癌症新觀點醫學教育頻道 #茱麗葉乳醫團隊 #抗癌營養御守 #擊退癌疲憊 #中西醫結合 #癌症治療 #精準癌症營養 #中國醫藥大學 #台北榮民總醫院 #血液腫瘤科 #國家衛生研究院 #個體化治療 #精準醫療 #基因檢測 #化療 #免疫治療 #細胞治療 #標靶治療 #癌症溫熱療法 #第二意見諮詢 #癌症營養治療 #遺傳性癌症基因 #癌症副作用處理 #防癌 #中西整合治療 #安寧療護 #癌症中醫治療 #腫瘤傷口照護 #輔信安和診所

此處文章乃是醫療照護資訊的整理,請勿引據文章內容自行採取醫療決定;如有臨床治療之需求,建議還是應該尋求專業醫療人員的協助。

陳駿逸醫師醫療門診服務時段

http://www.cancerinfotw.org/index.php/nursing-rehabilitation/faq/1882-2021-09-13-14-32-19

陳駿逸醫師學經歷介紹

https://www.cancerinfotw.org/index.php/e-e-learning/2015-09-13-10-21-48/2039-2022-02-16-00-55-27

知識就是力量(Knowledge is Power. )

給自己一個希望(Hope is something you give yourself. )

抗癌路上 你(妳)並不孤單

歡迎至Youtube訂閱癌症新觀點醫學教育頻道 幫助你贏在抗癌的起跑點

全方位電子報

我的位置