免疫T細胞位於對腫瘤進行免疫監視的最前沿。

理論上，它們能夠識別腫瘤的抗原，這些蛋白通過一種名為 T 細胞受體 (TCR) 的獨特性之克隆特異性受體，加載到腫瘤細胞表面主要組織相容性複合體 (MHC) 分子上。

TCR 複合物包含了高度多態性的單一α 和β 糖蛋白鏈（1-5% 的TCR 含有γ 和δ 鏈），其中包含有可變區和恆定區，以及名為CD3 γ、δ、ε 和ζ的非多態性信號鏈。

獨特的T 細胞克隆型其特異性是透過每個 T 細胞基因組內的可變區重排而產生的。 一旦識別腫瘤抗原後，T 細胞被激活就會啟動增殖，分泌促發炎的細胞激素（例如IL-2、TNF-α、IFN-γ），並透過表達死亡配體（包括TNF 相關凋亡誘導配體(TRAIL )）發揮其效應子的功能配體(FasL) 以及含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒殺性顆粒所進行的胞吞作用，從而可能導致靶細胞的裂解，從而導致“表觀的擴散”並誘導二次免疫反應的發生。

過繼性T細胞的免疫療法是指出於治療目的而去提取、改造和回輸自體或同種異體的T淋巴細胞。 歷史上，第一種臨床上有效的過繼性的細胞療法是以同種異體造血幹細胞移植為代表，其對抗白血病的活性是由T細胞移植物與腫瘤反應所介導的。 最近，腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)、工程化的T 細胞(例如:T 細胞受體(TCR) 或嵌合抗原受體(CAR))已被研究為過繼性T 細胞免疫治療的創新策略，開啟了癌症細胞治療領域的新篇章治療。 在此背景下，抗 CD19 CAR-T 細胞的臨床試驗取得了令人印象深刻的結果，特別是B 細胞血液的惡性腫瘤。

目前有多種全身治療方法可用於治療晚期消化道癌症，但沒有一種方法能夠治愈。 近年來，免疫檢查點抑制劑療法被發現對包括胃食道腺癌和肝細胞癌在內的多種胃腸道惡性腫瘤有效。 然而，大多數消化道癌症已被證明會對檢查點抑制劑具有抗藥性，尤其是免疫檢查點抑制劑療法的目前僅可以用於微衛星不穩定/錯配修復缺陷的腫瘤大腸直腸癌。

接下來會以消化道癌症使用過繼性免疫細胞療法的臨床試驗之研究數據，特別強調當前過繼性免疫細胞療法的障礙和未來取得成功的策略又是如何。

過繼性 T 細胞免疫療法的生物學部分

過繼性 T 細胞的免疫療法包括離體去富集和擴增腫瘤特異性的淋巴細胞，隨後將其回輸到患者體內，以特異性靶向的作用去殺死癌細胞。 它可以透過利用天然產生的 TIL（無論是否富集其新抗原的反應性）來進行，也可以通過使用針對腫瘤抗原的 TCR 或 CAR 的人工改造其表達，來重定向其特異性的循環淋巴細胞來進行。 每種形式的過繼性 的T 細胞免疫療法都有特定的優點和固有的局限性，特別是在製造過程和潛在的臨床副作用方面。

腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)

TIL 包含位於腫瘤微環境內的異質性的免疫細胞群，並且對腫瘤的抗原具有豐富的特異性。 大多數TIL 似乎是終端末分化的，並表達出抑制或耗竭相關分子，這些分子可防止其進一步增殖和激活，同時在免疫抑制、充滿抗原的腫瘤微環境中仍然可以保留T 細胞的活性。

可能是由於其表型和功能異質性，TIL 可以於體外進行擴展已獲得臨床規模給藥所需的大量（100-100億）T細胞。 然而，在高劑量 IL-2 培養狀況的壓力下，分化程度較低的克隆的選擇性生長有可能使TCRs的總數偏離了新抗原反應性的群體，從而可能限制TIL 的抗腫瘤臨床活性。因此，雖然在新鮮腫瘤處理後常見有數以千計的TCR，但在過繼性T 細胞移植的臨床研究中，每個患者只發現了幾個具有新抗原反應性的TCR。使用TIL 進行過繼性T 細胞免疫治療的臨床研究首先是從黑色素瘤標本中分離出淋巴細胞，用 IL-2 在體外擴增，然後單獨或與介白素聯合回輸到同一個患者體內。 儘管有大約三分之一接受 TIL 治療的黑色素瘤患者中可以觀察到客觀的治療反應，但反應是短暫的。 隨後的其他研究表明，在過繼性 T 細胞移植之前如果結合淋巴清除的化療策略，則有望可以顯著提高 TIL 的療效，使得大約五分之一的黑色素瘤患者獲得腫瘤持久的完全緩解。

最近，高通量技術的出現為新抗原反應性 T 細胞（即針對獨特的、患者特異性腫瘤抗原的 T 細胞）的鑑定、選擇和擴增提供了基礎。 新抗原反應性T 細胞的輸注治療，已經在包括大腸癌和膽管癌在內的多種消化道惡性腫瘤中表現出顯著的活性，良好生產協議(GMP) 級設施的創建可能有助於加速這些產品的臨床試驗進行。

TCR 工程化的 T 細胞(T細胞受體T細胞療法，CR-T cell)

通過基因的修飾，可以將周邊血液T細胞的抗原特異性重新定向至腫瘤細胞所會表達的抗原上。 癌症特異性抗原（包括癌症睾丸抗原cancer-testis antigens和組織分化的抗原）的發現，更促使T 細胞的工程化之進展，改造成高度親和力表達的TCR，可以靶向這些蛋白質家族的成員（即NY-ESO-1、MAGE-A3 ） 、CEA、MART-1)。雖然針對組織分化抗原的工程化之TCR T 細胞療法的早期嘗試導致了頻繁的“脫靶的”毒性，限制了這些產品的臨床適用性，但隨後對針對癌睾抗原的T 細胞的研究，卻成功地實現了臨床療效但沒有嚴重的毒性。 儘管如此，工程化之TCR T 細胞療法的T系包激活需要透過特定的MHC分子呈遞抗原，從而大大縮小了這些產品目前臨床應用的範圍。 此外，內源性和外源性α和β鏈的錯誤配對，以及內源性和外源性TCR對相同CD3亞基的競爭，都可能導致腫瘤特異性受體的表面表達不理想，從而可能引入新的蛋不需要的特異性反應。

CAR-T細胞

CAR-T 細胞是將T 細胞給基因工程化，使其能夠識別特定的腫瘤抗原，無論其是否有 MHC 複合體呈遞。 CART細胞在B細胞惡性腫瘤患者的臨床試驗中取得了令人印象深刻的結果，抗CD19和抗B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細胞產品已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）分別核准可以用於治療大B 細胞淋巴瘤或急性淋巴細胞白血病和多發性骨髓瘤的患者。

CAR 是合成的融合蛋白，由細胞外抗原識別結構域、鉸鏈、間隔區和跨膜結構域以及細胞內的激活結構域所組成。 胞外結構域可以賦予靶標的特異性，並且通常由來源自腫瘤反應性抗體的單鏈可變片段（scFv）所構成。 鉸鏈結構域會影響 scFv 的靈活性，從而控制 CAR 的功能，通常由免疫球蛋白、CD28 或 CD8 衍生的胜肽所組成。 跨膜結構域是由疏水性α螺旋構成，將CAR錨定在T細胞膜上，並將激活信號從胞外結構域轉移到T細胞中。 胞內結構域則是在 CAR 接合後驅動 T 細胞的激活。

目前已經開發了五代CAR，每代CAR都具有特定的胞內結構域組成的特徵。 第一代 CAR 的細胞內部分含有 TCR 的 CD3 z 鏈。 基於第一代 CAR-T 細胞的增殖、持久性和細胞毒性水平較低，共刺激結構域已包含在 CAR 的細胞內信號結構域中。 第二代和第三代CAR分別包含一種或兩種共刺激分子。 這些第二信號分子中有CD28、4-1BB、OX40、ICOS、CD27或DAP10。 而第四代 CAR-T 細胞，也稱為通用細胞激素殺傷重定向 的T 細胞 (TRUCK)，最近已生產，其特點是能夠產生 IL-12 或 IL-15 等細胞激素來破壞腫瘤微環境。 第五代 CAR-T 細胞包含有一個胞內結構域，能夠觸發由細胞激素誘導的信號，從而有可能增強 T 細胞的持久性和抗腫瘤活性。 第四代和第五代 CAR-T 細胞，通常也稱為下一代 CAR-T 細胞。

迄今為止，許多病毒或非病毒的策略已經被用於CAR-T 細胞的改造。

慢病毒和逆轉錄病毒載體因其高基因轉移效率和永久整合到宿主細胞基因組中的特性，而被廣泛使用，但在理論上存至少在有插入誘變和惡性轉化的風險。

值得注意的是，迄今為止，尚未在患者身上發生了插入突變發生惡性轉化的病例，而在對一名慢性淋巴細胞白血病患者施用慢病毒轉導的 CART 細胞中，觀察到病毒插入人類的基因。 為了克服這種風險，基因傳遞的非病毒方法，例如基於轉座子的系統（即PiggyBac、Tol2）、納米醫學策略和 mRNA 電穿孔已得到不同程度的成功。

最近開發的下一代基因組編輯策略，包括CRISPR相關系統（CRISPR/Cas9），有望徹底改變 CAR-T 細胞工程化的過程，也推動“現成”的生產CAR- T細胞。儘管進行了廣泛的研究，但針對實體癌症的 CAR-T 細胞療法尚未像血液惡性腫瘤那樣的成功。 雖然許多因素仍然知之甚少，但似乎存在一些障礙

嚴重限制了 CAR-T 細胞對抗實體癌症的功效。

首先，腫瘤相關抗原（即 CEA、HER2、EGFR 等）的特異性在實體癌症上是普遍較低，正常細胞表達的此類蛋白水平也較低，從而導致潛在的靶向非腫瘤細胞之毒性的風險。 其次，實體癌症內腫瘤相關抗原的表達可能存在有高度異質性，動態免疫的編輯和抗原逃逸機制會影響到 CAR-T 細胞的有效性。第三，雖然在血液惡性腫瘤中，CAR-T細胞可以在血流和/或淋巴系統中遇到它們的靶標，但工程化淋巴細胞如何歸向實體癌症部位的巢穴上，可能會帶來一些挑戰，從而可能導致對於腫瘤的浸潤不理想。 最後，實體癌症的特點是低氧、酸性、低營養、免疫抑制的微環境，更會影響 CAR-T 細胞的存活、增殖和分化。

總括來說，T 細胞療法已成為癌症治療的顛覆性創新療法，TCR 和 CAR-T 細胞療法都是透過改造T 細胞表面受體，使其成為具有辨識及攻擊癌細胞的能力，差別在於CAR-T 細胞是與癌細胞表面的抗原結合，而TCR 細胞結合的對象則是癌細胞表面的主要組織相容性複合物(MHC)，進而識別僅僅只在癌細胞有的特定抗原，達到精準的免疫治療反應。

過繼性T細胞免疫療法在消化道癌症中的臨床應用

過去二十年來，許多臨床試驗研究了消化道惡性癌症患者的過繼性 T 細胞免疫療法，並取得了不同程度的成功。 大多數已完成的試驗主要是評估 T 細胞轉移策略的安全性，因此正在等待新一代研究來正式研究過繼免疫療法在轉移和輔助治療中的抗腫瘤潛力。

食道癌

食道癌在組織學上分為食道腺癌（EAC）或食道鱗狀細胞癌（ESCC）。這兩種疾病的特點是預後不佳且治療選擇有限。

食道癌患者使用過繼性 T 細胞免疫療法的一項開創性研究，採用了體外用自體腫瘤細胞和 IL-2 刺激的自體淋巴細胞。 每隔兩週，通過內視鏡將活化的淋巴細胞注射到 11 名晚期或復發性疾病患者的原發腫瘤部位或轉移部位。 一名患者其所有可測量的腫瘤塊完全消失，而分別在 3 名和 2 名患者中觀察到腫瘤病變消退大於 50% 或 < 50%。 低血壓、腹瀉和發燒是主要的治療中出現的毒性反應。

在一項對 21 名晚期食道鱗狀細胞癌患者進行的臨床試驗中，通過 CRISPR/Cas9 進行PD-1的剃除、體外擴增和隨後的自體回輸。 35% 的患者病情呈現穩定，而其餘患者病情惡化。發燒和發冷是最常見的毒性。

在另一項研究中，從惡性心包積液中分離出 TIL，在體外用 IL-2 擴增，並通過導管重新輸入心包間隙，這讓一名食道癌患者的積液消退。 淋巴激素激活殺傷（LAK）細胞，即體外刺激的淋巴細胞來殺死腫瘤細胞，已在晚期消化癌患者中進行了研究，並在兩名食道癌患者中發現了一位種柳完全消退和一位是部分腫瘤消退。

基於臨床前活性的證據，在一項針對10 名表達MAGE-A4 的復發性食道鱗癌患者的首次人體臨床試驗中，輸入了轉染有黑色素瘤相關抗原A4 (MAGE-A4) 特異性αβ TCR 基因的多克隆T 細胞。 儘管研究中一半的患者體內工程化的淋巴細胞持續存在超過 5 個月，但仍有 7 名患者在治療後 2 個月內觀察到腫瘤進展，其餘患者的生存期至少為 27 個月。

在一項對17 名攜帶有2類人類白細胞抗原(HLA) DPB1*0401 的4期癌症患者進行的臨床試驗中，淋巴清除後隨即使用過繼性、針對MAGE-A3 的TCR 逆轉錄病毒轉導的CD4+ T 細胞。

目前有五項臨床試驗正在食道癌患者中研究第二代和第三代CAR-T 細胞。人值得注意的是針對表皮生長因子受體2 (HER2)、上皮細胞粘附分子(EpCAM) 和促紅細胞生成素肝細胞受體A2 (EphA2)，粘蛋白1 (MUC-1) 的PD-1 敲除CAR-T 細胞等正在食道癌患者進行初期的臨床試驗，相信很快就會有結果。

胃癌

多項研究評估了過繼性 T 細胞免疫療法在晚期胃癌患者的作用，但結果尚無定論。

在一項研究中，44 名4期胃癌患者隨機接受一線化療或是化療加上自體腫瘤細胞和 IL-2 體外刺激的 TIL輸注。自體淋巴細胞的輸注改善了中位總生存期 ，從對照組的8.3 個月延長至11.5 個月。 最近，將 42 名接受標準治療加體外活化自體淋巴細胞的患者的結果，與 42 名接受常規治療的患者的結果進行了比較。 過繼免疫治療組的整體存活時間為 27 個月，而常規治療組的 整體存活時間為 14 個月（風險比:0.57）。

細胞激素誘導的殺傷細胞(CIK) 是具有T細胞、NK 細胞的異質免疫效應細胞群，通過體外將淋巴細胞暴露於抗CD3 Ab 和細胞激素（例如IL-2 和IFN-γ）而產生。 在化療中添加 CIK 細胞療法或 CIK 細胞與樹突狀細胞療法已在胃癌患者中進行了廣泛研究。 首先在 57 名晚期胃癌患者中將化療加CIK 細胞療法與單獨化療進行比較。 化療加CIK 細胞療法能夠產生了更高的治療反應率（分別為56% 與48%），並且可以改了生活質量，但 2 年的整體存活率沒有差異。

隨後對 58 名接受單獨化療或是化療加CIK 細胞、NK 細胞和 γδT 細胞療法的胃癌患者所進行的開放標籤研究中，也觀察到了類似的結果。 化療和過繼性免疫療法的組合具有良好的耐受性，並且與改善的生活質量和更長的疾病控制時間有相關性，而在整體存活時間方面則沒有差異。

在另一項針對 151 名局部晚期胃癌患者的研究中，術後使用含有 5-氟尿嘧啶 (5FU) 的輔助化療或是化療加 CIK 細胞療法進行了比較。 中位追蹤了 50.5 個月後，與僅接受化療的患者相比，接受化療加CIK 細胞治療的患者的無病生存時間顯著地更長，並且接受過繼免疫細胞療法組的整體存活時間方面有改善的趨勢。 同樣，在一項納入243 名接受D2 胃切除術的胃癌患者的研究中，術後輔助化療加CIK 細胞療法相較之下，會比僅術後輔助化療者可以獲得了更好的無病存活時間（分別是42 個月與32 個月）和整體存活時間（分別是45 個月與42 個）。

基於初步的療效證據，CIK 細胞和樹突狀細胞與化療的組合已經在一項針對 63 名連續晚期胃癌患者進行的前瞻性研究中進行了評估。 與單獨化療組相比，化療加上免疫細胞治療組的疾病控制的時間、整體存活時間和疾病控制率均顯著比較好。 然而，最近的一項薈萃研究的​​分析表明，在化療中加入 CIK 細胞免疫療法或 CIK/樹突狀細胞免疫療法，僅可以顯著提高第三期疾病患者的 5 年的整體存活率。 發燒、發冷、疲勞、皮疹和腹瀉是自體 CIK 細胞輸注最常見的毒性。

最近已開發出一些針對胃癌細胞過度表達抗原的CAR-T細胞產品，目前正在晚期疾病患者中進行18項臨床試驗。 研究最多的靶標包括了:claudin-18.2、癌胚抗原(CEA)、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、HER-2 和MUC-1。 而Claudin-18.2 是 Claudin-18 的胃特異性亞型，在大約 70% 的胃腺癌中有表達。

一項單臂、開放標籤、第一期的臨床試驗，研究評估了 7 名 Claudin-18.2 陽性晚期胃癌患者使用第二代的 CAR-T 細胞治療。 患者首先接受淋巴細胞清除的化療，然後接受 1-5 個療程的抗claudin-18.2 CAR-T 細胞輸注。 治療相關的毒性包括白血球減少、發燒和 1-2 級細胞激素釋放症候群。 沒有出現脫靶腫瘤的胃特異性毒性。 觀察到有 1 例腫瘤完全緩解和 2 例部分緩解 (PR)（治療反應率為42%）。 該研究的 Ib 期部分目前正在招募患者（NCT04404595）。

而針對 CEA 的第一代 CAR-T 細胞也在一項第一期的臨床試驗中進行了測試，該試驗招募了 14 名 CEA 陽性胃腸道惡性腫瘤患者。 患者接受了大量的預處理，其中 3 人患有胃癌。給予化療、CAR-T 細胞的施用以及隨後的全身性 IL-2 的支持，但沒有看到客觀的臨床反應，並且出現可能與肺上皮表達 CEA 有關的急性呼吸道毒性的發生導致試驗提前終止。

目前針對胃癌患者的 HER2 或 MUC-1 CAR-T 細胞臨床試驗正在進行中，很快就會有結果。 一項第一期的臨床試驗(NCT03740256)中使用的一項有趣的治療策略，包括全身輸注抗 HER2 CAR-T 細胞與腫瘤內住射溶瘤腺病毒 CAdVEC的組合。

大腸直腸癌

TIL 已在大腸直腸癌患者的術後輔助治療和轉移性的治療中進行了研究。

在一項對 28 名接受大腸直腸癌患者有肝轉移接受根治手術的患者進行的研究中，術後使用 IL-2 在體外擴增的 TIL ，並與常規化療進行了比較。 兩組之間的無病存活時間上是沒有差異。 另一方面，在一位轉移性結直腸癌患者中使用靶向新表位 KRAS G12D 的多克隆的細胞毒性 T 細胞，導致所有腫瘤病變都消退，且沒有明顯的毒性。 值得注意的是，在過繼細胞治療後9個月後出現單肺復發病變中，編碼HLA-C*08:02 MHC I類分子的6號染色體單倍型的丟失為腫瘤免疫逃避提供了分子基礎。 值得注意的是，獨特的基因表達譜表示了TIL的持久性。

單獨CIK 細胞療法或與樹突狀細胞聯合使用於大腸直腸癌患者的研究。 在一項第2期的臨床試驗中，研究122 名 4期疾病患者，按 1:1 的比例隨機接受 化療FOLFOX4 或是 FOLFOX4 加上 CIK 療法。 中位追蹤了 27 個月後，在沒有副作用的情況下，疾病控制時間上略有改善（分別為16 個月 與10 個月），整體存活時間上卻出現顯著地改善（分別為36 個月與16 個月），直接歸因於CIK 免疫療法的加入。

隨後的一項回顧性研究納入了 252 名接受一線化療或一線化療加 CIK 細胞療法的轉移性大腸直腸癌患者。 與單獨化療相比，加上了CIK 免疫治療的患者的中位整體存活時間（分別為 54.7 個月與 24.1 個月 ）和疾病控制時間（分別為25.7 個月與14.6 個月）均顯著的延長。

在一項對96 名因大腸直腸癌進行連續根治性手術切除的患者中進行標準輔助化療或是化療加CIK細胞療法進行比較的研究，化療加CIK細胞療法組的無病存活時間顯著更長（HR = 0.28）。

兩項不同的薈萃研究分析評估了化療、樹突狀細胞疫苗和 CIK 細胞療法組合的功效和安全性。 兩項研究均認為細胞治療使得整體存活時間顯著延長，且未報告嚴重毒性。

缺乏攻擊的特異性目標一直是大腸直腸癌患者的CAR-T細胞臨床試驗迄今為止遇到的主要問題之一。 一個戲劇性的例子是，在一項對抗 HER2的 CAR-T 細胞療法的臨床試驗中，由於肺部 HER2呈現低密度的表達，細胞過繼免疫療法的施用可能會導致呼吸窘迫和死亡的發生。

為了減輕 CAR-T 細胞全身給藥所產生的潛在毒性，人們對遞送的方法進行了研究。 靶向腫瘤相關糖蛋白(TAG)-72 的第一代CAR-T 細胞在兩個不同的第1 期臨床中進行了全身給藥或肝動脈輸注的安全性和有效性概況評估試驗。 無論採用何種輸注的途徑，都觀察到與低程度激素釋放症候群一致性的症狀。 沒有發現到放射學上副反應的表現，CAR-T 細胞顯示出有限的持久性和。

兩種不同的針對 CEA 的第二代 CAR-T 細胞產品已經進行了靜脈輸注的研究或通過經皮肝動脈輸注的研究。 通過全身性給藥，增加劑量的抗 CEA的 CAR-T 細胞在 10 名經過許多治療的晚期大腸直腸癌患者中，表現出穩定的疾病，且沒有嚴重毒性。 2 名患者的病情穩定持續了 7 個月以上。 當進行肝內遞送時，CAR-T細胞也不會導致嚴重的副作用，並且使1/6的患者出現持久的腫瘤穩定且超過23個月。

第一期臨床試驗SHRINK 和 ALLOSHRINK正在評估化療FOLFOX 與自體或同種異體基於 NKG2D 的 CAR-T 細胞療法的組合，治療晚期大腸直腸癌患者的效果。 根據初步的研究結果，在參加 SHRINK 研究的 9 名患者中，有 1 名腫瘤達到部分緩解， 6 名出現病情穩定，而​​ ALLOSHRINK 試驗的 6 名患者中有 1 名腫瘤達到部分緩解和 3 名出現病情穩定。 值得注意的是，ALLOSHRINK 試驗是第一個針對實體癌的同種異體 CAR-T 療法的研究。 目前正在招募大腸直腸癌患者，研究多個抗原靶標的 CAR-T 細胞臨床試驗。 其中，鳥苷酸環化酶C (GUCY2C) 是一種僅在腸細胞頂端表面表達的膜結合環化酶，由於腫瘤毒性風險較低，至少在理論上是一個有前途的候選靶點。

胰臟癌

胰臟導管腺癌的特點是其免疫抑制微環境，過繼轉移的 T 細胞浸潤會受到豐富的促纖維增生基質的限制。迄今為止，過繼性 T 細胞的免疫療法之臨床試驗為胰臟癌患者僅提供了邊際的效益。

在一項針對46 名晚期胰臟癌患者的研究中，每兩週一次給予LAK 或是retronectin(逆連蛋白)誘導的T 細胞治療，大約有8 個月的中位整體存活期，但缺乏對照組而阻礙了對這種形式的活性的任何結論。

最近，77 名不可切除的胰臟癌患者接受了體外激活的周邊血液的 αβ T 細胞治療，大部分會與化療相結合。 而在沒有對照組的情況下，中位中位整體存活期為 11.3 個月。 Zolendronic acid會激活殺傷細胞(ZAK)，即富含激活 γδ T 細胞的細胞製劑，已經在一項針對 75 名不可切除的胰臟癌患者的研究中進行了前瞻性研究。 在沒有嚴重毒性的情況下，中位整體存活期為 6.7 個月。

目前也在15 名局部晚期胰臟腺癌患者中進行了瘤內注射Zolendronic acid脈衝強化的樹突狀細胞，合併αβ T 細胞與全身化療給藥gemcitabine的研究，其中位無疾病惡化存活期和中位整體存活期分別為5.5 個月和12個月。

有趣的是，在針對轉移性胰臟癌患者的1/2期試驗中，已經對配備有靶向 CD3 和 EGFR 的雙特異性抗體的活化 T 細胞進行了研究。 在入組的 7 名患者中，兩名患者出現病情穩定，安全性可控。

一項針對 29 名晚期胰臟癌患者進行的研究比較了根治性手術切除或是術中放療與根治性手術切除、術中放療和每兩週一次門靜脈內輸注 LAK 細胞的情況，可以並未觀察到生存獲益。

評估了用表達MUC1 的胰臟癌細胞系體外刺激的細胞毒性T 淋巴細胞的抗腫瘤潛力，無論是單獨使用，還是與化療藥gemcitabine聯合使用，或者與化療給藥gemcitabine以及電穿孔MUC-1 RNA 的樹突狀細胞聯合使用。 術後僅接受淋巴細胞刺激的 18 名患者中，3 年生存率為 19%。 21名同時接受T細胞和化療的患者的3年生存率為49%，中位無病存活期為15.8個月。 在接受化療gemcitabine、樹突狀細胞和 T 細胞聯合治療的 42 名晚期胰臟癌患者中，1 年存活率為 51%，治療反應率為 9%。

在一項第一期臨床試驗的研究中，對 48 名治愈性手術切除的胰臟癌患者使用化療給藥gemcitabine加上自體 γδ T 細胞，與單獨使用化療gemcitabine進行了比較 ， 兩組之間的療效並沒有差異。

多項研究探討了帶有或不帶有樹突狀細胞的 CIK 細胞在胰臟導管腺癌患者中的安全性和有效性。 針對21 項非隨機臨床試驗進行的薈萃研究分析中，這些試驗在疾病背景、治療（即過繼性免疫治療加或不加化療、化療類型等）和治療反應評估方面都具有異質性，同時給予CIK細胞和樹突狀細胞，與只給標準治療相比，細胞治療會讓治療有效率及疾病控制率有所改善。

在另一項薈萃分析中，CIK 細胞、樹突狀細胞和化療的組合，比起單獨化療，會產生了更好的生存結果。 許多招募胰臟癌患者的 CAR-T 細胞早期臨床試驗已經完成或目前正在進行中。 在已經被最廣泛研究的腫瘤相關抗原中，間皮素是一種幾乎所有胰臟導管腺癌都表達的糖蛋白，腫瘤外表達主要限於腹膜、胸膜和心包的間皮細胞。 一項包括6 名化療難治性的轉移性胰臟癌患者的第一期臨床試驗的研究中，評估了T 細胞的安全性和有效性，這些T 細胞被設計為瞬時表達編碼靶向間皮素的mRNA的第二代CAR T細胞療法。 沒有報告劑量限制性毒性，2 名患者觀察到疾病穩定，疾病控制率有所改善。

慢病毒轉導的第二代抗間皮素的CAR-T 細胞已在一項的第一期臨床試驗中進行了研究，該試驗招募了5 名化療難治性晚期胰臟癌患者，4 級膿毒症已被確定為劑量限制性毒性。 該治療的臨床效果有限，2 名患者出現病情穩定。

而CD133 是一種跨膜糖蛋白，在高達 80% 的胰臟導管腺癌和正常造血幹細胞中表達。 一項針對 CD133 的 CAR-T 細胞的第一期臨床試驗，研究招募了 7 名轉移性胰臟癌患者。 患者接受化療白蛋白結合型紫杉醇和環磷酰胺的預處理。 2 例患者腫瘤達部分緩解 和 2 例者觀察到疾病穩定，而 1 例患者出現 4 級白血球減少症。 最近報導了Claudin 18.2的 CAR-T 細胞療法的第一期臨床試驗的中期結果，在入組的 5 名晚期胰臟癌患者中，有 1 名 患者腫瘤達部分緩解。

最近在一項招募 16 名轉移性胰臟癌患者的第一期臨床試驗，針對抗 EGFR 的CAR-T 細胞進行了研究。 患者使用白蛋白結合型紫杉醇和環磷酰胺做預先處置後，接受 1 至 3 個療程的 CAR-T 細胞輸注。 觀察到 4 例腫瘤達部分緩解，但中位疾病控制時間和 整體存活時間分別為 3 個月和 5 個月；≥ 3 級不良事件有發熱、疲勞、噁心、嘔吐、粘膜毒性和胸腔積液。

最近，一種新型 CAR-T 細胞遞送方法，稱為壓力藥物遞送 (PEDD)，已在一名繼發於胰臟腺癌的肝轉移患者中進行了測試。 使用 PEDD 技術通過肝動脈輸注抗 CEA 的CAR-T 細胞後，毒性是可以控管的情況下，觀察了 13 個月的完整代謝反應。 針對 PSCA、HER2 和 EpCAM 的 CAR-T 細胞在胰臟癌患者中的臨床試驗目前正在進行中。

膽道癌

係列性病例和病例報告都曾經顯示過繼性 T 細胞療法在膽管癌患者中取得了有希望的結果。 在一名患有 ERBB2相互作用蛋白 (ERBB2IP) 突變的轉移性膽管癌患者中，輸注針對這種特定突變的 CD4+ 的TIL ，可使疾病穩定 13 個月。 在接受同種異體 γδ T 細胞治療的晚期膽管癌患者中也發現了一定程度的腫瘤反應。

一項對 62 名接受肝內膽管癌根治性切除術的患者進行的研究，前瞻性比較了術後給予輔助腫瘤裂解物脈衝強化的樹突狀細胞與體外活化 T 細胞療法，轉移與單獨手術比較其療效。 與僅接受手術治療的患者相比，接受輔助免疫治療的患者的中位疾病控制時間從7.7 個月延長到18.3 個月，整體存活時間從17.4 個月延長到31.9個月。

早期臨床試驗研究了 CAR-T 細胞治療晚期膽道癌的效果。 靶向 EGFR 的 CAR-T 細胞的安全性和有效性，已經在 19 名復發或轉移性膽道癌患者中進行了測試。 3 名患者報告有 3 級以上發熱，觀察到 1 例腫瘤達全部緩解和 10 例病情穩定，中位疾病控制時間為 4 個月。

另一項第一期試驗評估了抗 HER2 的CAR-T 細胞療法在化療抗藥膽道癌患者中的安全性和抗腫瘤活性，這些患者的腫瘤細胞中 HER2 染色呈陽性。 發熱和轉氨酶升高是唯一的 3 級不良事件，同時報告了 1 例腫瘤達部分緩解，3 例病情穩定。

肝細胞癌

肝細胞癌的特點是其肝硬化相關病因導致腫瘤微環境高度發炎性反應。 肝細胞癌患者可發生自發且持久的免疫反應，主要由針對已確定的腫瘤抗原（包括甲胎蛋白 (AFP) 和磷脂酰肌醇蛋白聚醣 3 (GPC3)）的 CD8 + T 細胞所驅動。 在此基礎上，肝癌被認為是用於過繼性T細胞免疫療法最有前途的癌症之一。 非工程化 的T 細胞輸注到肝癌患者的術後輔助治療中進行了研究，而一項對 150 名接受肝癌根治性手術切除的患者進行的隨機試驗，對術後給予離體活化淋巴細胞的細胞療法與單純手術進行了比較，中位隨訪時間為 4.4年，過繼性免疫細胞療法使復發頻率降低了 18%。與對照組相比，無疾病復發生存期和疾病特異性生存期都顯著的延長。

第一期臨床試驗研究評估了肝癌進行治愈性手術切除術後，輔助輸注自體 TIL的安全性。在 17 名入組患者中，有 2 名因缺乏 TIL 體外擴增而被排除在試驗之外。 在可評估的患者中，未觀察到嚴重毒性，3 名患者 (20%) 在中位追蹤14 個月後出現腫瘤復發。

自體腫瘤裂解物脈衝強化的樹突狀細胞疫苗和離體活化 T 細胞療法的組合已在 94 名接受過肝癌治愈性手術的患者中進行了評估， 接受術後免疫治療組的中位無復發存活期和整體存活時間分別為 24.5 個月和 97.7 個月，而僅接受手術的組則分別為 12.6 個月和 41 個月。

在最近的一項薈萃研究​​分析中，在安全性可控的情況下，對治愈性手術切除的 肝癌患者進行 LAK 細胞術後的輔助治療，可以改善無復發存活期。

CIK 細胞已經在肝癌患者的輔助治療或轉移性治療中進行了廣泛研究。 一項針對 410 名肝癌患者的大型回顧性研究，比較了單純手術或是加上術後CIK 細胞治療。 CIK細胞療法可以顯著延長了腫瘤大於5公分的患者的整體存活時間，而當腫瘤直徑≤5公分時則沒有觀察到生存上的獲益。

在一項多中心 III 期研究中，230 名肝癌患者隨機接受單獨手術切除、射頻消融或經皮乙醇注射或是隨後又接受 CIK 細胞的免疫治療。 術後CIK 細胞的治療可以顯著增加了無復發存活期和整體存活時間，兩組之間在嚴重毒性方面沒有任何差異；中位追蹤了 68.5 個月後，免疫治療組和對照組的 5 年無復發存活率分別為 44.8% 和 33.1%。 另外針對 12 項 CIK 術後輔助治療臨床試驗的薈萃分析，也發現了無復發存活期的顯著改善。

一項第二期臨床試驗，研究將 132 名初治的肝癌患者按 1:1 的比例隨機分配至標準療法，或是 CIK 細胞加標準療法。 研究組的疾病控制時間和整體存活時間 均顯著延長，而主要不良事件包括發燒和頭痛。

神經內分泌腫瘤和胃腸道間質瘤

目前，尚未完成針對神經內分泌腫瘤（NET）或胃腸道間質瘤（GIST）患者接受過繼性 T 細胞療法的臨床研究。 針對somatostatin受體和 KIT 所構建的 CAR T細胞療法已經開發出來，但尚未達到臨床階段。

過繼性T 細胞的免疫療法之毒性

過繼性T 細胞免疫療法引起的最常見不良事件可分為三組：

1. 繼發於淋巴細胞清除方案和IL-2 的毒性，
2. 免疫相關毒性和
3. 細胞激素相關毒性

TIL、T細胞受體T細胞療法和 CAR-T 細胞的過繼轉移可以在製備性淋巴細胞清除之前進行。 與淋巴細胞清除方案相關的最常見毒性包括全血細胞的減少症和發熱性中性白血球減少症。 另一方面，寒戰、發燒、低血壓、少尿和毛細血管滲漏症候群是接受 TIL 治療的患者中 IL-2 引起的最常見毒性。

一般來說，與淋巴細胞清除和 IL-2 給藥相關的副作用是暫時的，可以通過標準干預的措施進行處置。 免疫相關毒性包括靶向/脫靶的腫瘤毒性和交叉反應現象，並且主要在接受 T細胞受體T細胞療法或 CAR-T 細胞治療的患者中報告。 免疫相關不良事件的性質和嚴重程度很大程度上取決於 TCR/CAR 靶抗原的表達模式，並且有出現致命毒性的案例。

T細胞受體T細胞療法的臨床研究中已經報導了與交叉反應現象相關的脫靶毒性，特別是在測試親和力增強的 TCR 時。 兩種針對 MAGE-A3 的單獨的T細胞受體T細胞療法的療法也觀察到致命的脫靶神經毒性和心臟毒性，MAGE-A3 是一種正常組織不表達的癌症睾丸抗原。

免疫相關毒性的處理取決於所涉及的器官系統，並需要皮質類固醇和/或其他免疫抑制劑。 細胞激素釋放症候群是由於基因修飾 T 細胞與靶抗原結合所引發的，其嚴重程度取決於輸注 T 細胞的數量和適應性、它們對腫瘤抗原的親合力和腫瘤體積。細胞激素釋放症候群可以表現為發熱、心動過速、頭痛、低血壓、缺氧、血管擴張和毛細血管滲漏，嚴重的可迅速進展為休克、呼吸功能不全和多器官衰竭。 據報導，接受 CAR T 細胞治療的患者會出現嚴重的神經系統不良事件。 免疫效應細胞相關神經毒性症候群 (ICANS) 的典型特徵是急性發作的注意力下降、意識混亂、頭痛、協調問題、譫妄和語言缺陷。 大多數情況下，症狀會在 4 週內消失，但在更嚴重的情況下，可能會出現腦水腫、癲癇發作、昏迷和死亡。而 ICANS 的發病機制目前尚不清楚。

迄今為止，過繼性T細胞的免疫治療消化道癌症的臨床試驗已招募了少數具有非常異質性的腫瘤特徵、不同給藥方案和不同給藥途徑的患者。 此外，這些研究中包括了大多數經過嚴格預先處治的患者，並且使用了多種淋巴細胞清除方案。 特定類型的 T 細胞療法的策略（即 LAK 或 CIK 細胞）幾乎全部在亞洲國家中有進行研究，但目前缺乏有關其在西方人群中潛在抗腫瘤活性的證據。但 腫瘤治療反應評估的標準在各個研究中並不統一，最重要的是，細胞療法並不總是標準化。

儘管存在這些限制，其中一些是首次人體研究所發現的，但已經初步確定了在治療上取得很大進展的領域，包括 CIK 細胞在胃癌和肝癌術後的輔助給藥，T細胞受體T細胞療法以及 CAR 的使用於大腸直腸癌患者。 過繼免疫細胞療法的新時代，應建立在現有臨床試驗研究證據的基礎上，考慮幾個關鍵因素，才能夠最大限度地提高成功機會。

實體癌症的過繼性 T 細胞免疫治療的臨床研究目前仍處於起步階段，目前這方面的證據似乎存在有一定的爭議。 血液癌症領域CAR-T療法的傲人成績，重新點燃了人們對過繼性細胞免疫療法治療消化道癌症的興趣，但臨床研究仍然落後於該領域取得的巨大臨床前進展。 如果未來的臨床試驗能夠取得任何成功，T 細胞療法將徹底改變癌症的治療，但也會帶來新的挑戰。 腫瘤學和免疫學之間更緊密的結合已經在臨床環境中成為現實，新的基礎設施、新的醫學/生物學專業知識和新的衛生政策，可能很快就會成為癌症治療新時代所不可或缺的。

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