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中藥可否助益癌症化療的療效?從抗藥機制方面著眼

目前雖然有標靶藥物、免疫治療藥物相繼投入癌症治療領域,但我們不得不說,化療仍然是目前大多數癌症可用的治療方法中最常用的臨床療法之一,例如:乳癌、大腸癌、卵巢癌、胃癌等等。而抗藥性是現今癌症化療失敗的機制中最具有挑戰之一。2022年一篇刊載於國際期刊Clinical and Translational Oncology上的研究,從中藥可否助益癌症化療療效?從逆轉多重抗藥機制方面著眼中藥在癌症化療的作用。

癌症化療後為何會產生多重抗藥性(以下簡稱MDR)?其機制有哪些?中藥如何克服?

  1. 1.細胞膜轉運蛋白的異常

細胞膜轉運蛋白異常是癌症化療產生MDR最重要的機制之一。目前已知癌細胞的細胞膜上之三磷酸腺苷結合盒膜轉運蛋白(簡稱ABC轉運蛋白)的過度表達,會導致化療藥物在癌細胞中被排出,阻止化療藥物與其作用點的結合,從而誘導癌細胞出現MDR。目前已知P-糖蛋白(P-gp)、ABCB1、ABCG2和ABCC1是ABC蛋白家族的主要成分。這些轉運蛋白目前被認為是可以用作為逆轉癌症MDR的藥物靶點。

而中藥中具有調節ABC轉運蛋白機制,可能課以克服逆轉MDR的中藥有:

牛蒡子:可以抑制P-gp蛋白的表達,促進癌細胞對化療藥物doxorubicin的敏感性。

β-欖香烯:β-欖香烯是從薑黃中所萃取的,體外實驗發現其對肺癌和肝癌細胞具有顯著的抑制作用。β-欖香烯注射液可以逆轉對於化療藥物”順鉑”有抗藥性的肺癌A549/DDP細胞,使其恢復對化療藥物順鉑的敏感性,與β-欖香烯可以降低、逆轉該肺癌細胞中P-gp蛋白的表達有關。

吳茱萸鹼:是從一種中草藥吳茱萸中所萃取的,吳茱萸鹼可以透過抑制ABC轉運蛋白中的ABCG2蛋白表達,來逆轉人類大腸癌HCT-116/L-OHP細胞對於化療藥物”oxaliplatin”的抗藥性。

片仔癀:也可以抑制ABC轉運蛋白中的ABCG2蛋白表達,來逆轉人類大腸癌HCT-8/5-FU細胞對於化療藥物”5-Fu”的抗藥性。

鉤藤生物鹼:是鉤藤提取物的主要活性成分,可以使過度表達ABCB1的人類肝癌細胞HepG2/ADM和人類乳癌細胞MCF-7/ADR對化療藥物於vincrinstrine、doxorubicin和太平洋紫杉醇重新敏感化。

熊果酸:是一種存在于天然植物中的三萜類化合物,熊果酸是ABCC1蛋白的抑制劑,可以增加化療藥物在”順鉑”有抗藥性癌細胞中的積累和細胞毒殺性。

2、腫瘤微環境

癌細胞抗氧化能力的增強與化療藥物抗藥性的產生是有關連。增加活性氧產物(ROS)的產生以及谷胱甘肽(GSH)的消耗,可以增強氧化反應的能力,從而逆轉癌細胞的MDR。

而中藥中具有調節調節腫瘤微環境,可能可以克服MDR的中藥成分有:

丹酚B:是從丹參的根和根莖中所萃取的,已被證實可以透過影響ROS水平,去逆轉許多癌細胞的MDR,從而增加癌細胞對化療藥物的敏感性。

補中益氣湯:是一種中醫補氣的方劑,本身對於包括肺癌、肝癌、大腸癌的多種癌症具有抗腫瘤的作用。補中益氣湯也可以透過影響ROS水平,增強氧化反應的能力, 逆轉鉑類化療藥物的抗藥性。

大蒜提取物:證實可以透過去除活性氧產物和增強細胞抗氧化酶的活性,來逆轉MDR,恢復對化療藥物doxorubicin的敏感性。

AANG:這是一種含有中藥衍生的 Smad3 抑制劑-柚皮素- 和 Smad7 啟動劑-積雪草酸的天然複合配方,可以調控腫瘤微環境中的TGF-β/Smad的訊號傳遞路徑,並克服p-糖蛋白-所引發對化療藥物doxorubicin的MDR。

  1. 3.缺氧微環境

缺氧微環境是因為癌細胞的快速增殖以及腫瘤微環境氧氣供應不足所引起的,當癌細胞逐漸適應缺氧微環境時,會同時促進MDR的產生,同時會誘導癌症相關成纖維母細胞(CAF)的產生。CAFs在MDR中發揮重要作用,不僅會促進腫瘤的進展,而且還會誘發化療的抗藥性。

而中藥中具有調節腫瘤缺氧微環境,可能可以克服MDR的中藥成分有:

木蝴蝶素(OroxylinA):本身可以誘發HIF-1α的分解,從而抑制hedgehog訊號通路的活性,證實OroxylinA可以增加了腦膠質瘤細胞對於化療Temozolomide的敏感性。

黃芩:本身是一種具有抗氧化和抗發炎活性的中藥。可以抑制癌細胞中HIF-1α的表達,抑制PI3K/AKT和MAPK/ERK訊號通路的活性,降低了ABCG1和ABCG2的表達,從而恢復癌細胞對順鉑化療的敏感性。

麝香保心丸:麝香保心丸是經典中成藥,在宋代《太平惠民和劑局方》之名方蘇合香丸的基礎上研製成,含有人工麝香、人參提取物、人工牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片等七味藥,具有芳香開竅、理氣止痛的功效,主要用於治療冠心病心絞痛、心肌梗死。麝香保心丸被認為可以透過誘導內皮細胞的一氧化氮合酶(eNOS)的表達,以及誘導一氧化氮(NO)的產生來促進血管生成。麝香保心丸可以增加癌細胞中化療藥物gemcitabine的傳遞和釋放,改善腫瘤缺氧微環境,恢復癌細胞對於化療藥物gemcitabine的敏感性。

4、增加DNA的損傷修復和減少癌細胞的凋亡

化療藥物抗癌機制之一是誘導DNA的損傷促進癌細胞凋亡,反過來癌細胞可以透過損傷修復機制,來減少化療藥物所誘導的DNA損傷和癌細胞凋亡,從而產生MDR。

而中藥中具有調節細胞週期,可能可以克服MDR的中藥成分有:

蟲草素:是從冬蟲夏草中所萃取的,不僅可以影響肺癌細胞的增殖、遷移和侵襲性,還能透過誘導癌細胞在S期和G2/M期停滯,而促進癌細胞凋亡,逆轉對化療藥物的抗藥性。

雷公藤內酯:是從雷公藤中分離得到的二萜類化合物,可以上調p-ERK和p-GSK-3β的表達,下調p-JNK和p-Akt的表達,從而讓紫杉醇治療之肺癌細胞,阻斷於細胞週期的S階段,逆轉對化療藥物”紫杉醇”的抗藥性。

藤黃原酸:是藤黃植物的乾燥樹脂,阻斷於細胞週期的G1階段,和抑制PTEN/PI3K/AKT的訊號通路。逆轉對化療藥物”doxorubicin”的抗藥性。

5、腫瘤幹細胞的存在

腫瘤幹細胞本身是一小群的癌細胞,具有與正常幹細胞一致的自我分化和自我更新能力。被認為也是癌細胞對於化療藥物產生抗藥性的原因之一。

而中藥中具有調節腫瘤幹細胞,可能可以克服MDR的中藥成分有:

片仔癀:仔癀可以抑制大腸癌細胞的腫瘤幹細胞發育,降低其對化療的抗藥性。

蟾毒靈:中藥蟾酥的脆取物,可以透過調控Hedgehog的訊號通路,進而抑制胰臟癌的腫瘤幹細胞,增強胰臟癌對於化療藥物gemcitabine的敏感性。

6. 此外也有可以透過調節自噬來逆轉MDR的發生,這方面代表性的中藥成分有:

複方苦參注射液:是從苦參和白土苓中所萃取的天然化合物的混合物,可以抑制PI3K/Akt/mTOR的訊號通路,增加癌細胞的自噬,進而恢復對EGFR標靶藥物gefitinib的敏感性。

虎杖:可以促進口腔癌細胞的Atg5、Atg7和Atg12的表達,進而逆轉MDR。

補中益氣湯:可以透過增加自噬溶酶體的產生,促進癌細胞自噬,增強對順鉑化療藥物的敏感性。

厚朴酚:是一種從中厚朴分離出來的天然化學物質,透過抑制Akt和Erk1/2的表達,來誘導對EGFR標靶藥物gefitinib的癌細胞的自噬,從而使癌細胞重新恢復對EGFR標靶藥物gefitinib的敏感性。

7、上皮間質轉化(簡稱EMT)功能的增強

EMT是上皮細胞轉化為間質細胞的過程,這個過程會促進癌細胞會透過血管增生,向其他部位擴散,也與癌細胞的化療抗藥性有相關。

而中藥中具有調節EMT,可能可以克服MDR的中藥成分有:

岩藻黃質(fucoxanthin):岩藻黃質也被稱為褐藻黃素、岩藻黃素,是一種天然色素。廣泛存在於各種藻類、海洋浮游植物、水生貝殼類等動植物中。具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、減肥、神經細胞保護的作用。岩藻黃質不僅能抑制人類肺癌細胞的活性,還能逆轉對EGFR標靶藥物gefitinib的抗藥性。

澳洲茄胺(Solasodine):是從黃水茄中分離出來的主要活性成分,可以抑制TGF-β1所誘導的癌細胞的EMT,逆轉癌細胞的化療抗藥性。

8、關鍵訊號通路的調節

癌細胞中一些關鍵信號通路的生成,也是癌細胞出現MDR的機制之一。癌細胞中EGFR、PI3K/Akt、MAPKs、Hedgehog和Nrf2訊號通路的異常啟動,會促進癌細胞對於抗癌藥物的外排效應,從而誘導癌細胞的化療抗藥性。

而中藥中具有調節關鍵訊號通路的調節,可能可以克服MDR的中藥成分有

蟲草素:過啟動癌細胞中的AMPK,進而來抑制下游訊號通路,例如Akt和mTOR訊號通路,從而促進鉑類化療的抗腫瘤作用。還能逆轉對EGFR標靶藥物gefitinib、afatinib的抗藥性,主要也是透過啟動人類非小細胞肺癌細胞系中的AMPK信號通路。

複方苦參注射液: 透過下調PI3K/Akt/mTOR通路,讓原本對EGFR標靶藥物gefitinib敏感性低的肺癌細胞出現逆轉。

番荔枝苷B: 過粒線體的凋亡途徑,逆轉乳癌細胞對於化療doxorubicin的抗藥性。

扶正康艾方:扶正康艾方的成分是靈芝、黃芪、刺梨、熟地黃、女貞子、淫羊藿、半夏(薑制)。主要用於氣血虧虛、臟腑失養造成的虛勞。緩解身疲乏力、心悸失眠、頭暈目眩、腰膝酸軟等症狀。化療後骨髓抑制白細胞減少症患者伴嘔吐、食欲不振等,透過對於STAT3/Bcl-2/Caspase-3訊號通路的調節,增強對EGFR標靶藥物gefitinib的敏感性。

黃芩葛根湯:透過抑制E2F1/TS訊號通路,增強大腸癌細胞對於化療藥物5-FU的敏感性。

牛樟芝:是一種原產於臺灣的中藥,可以增強乳癌細胞對於荷爾蒙藥物tamoxifen的敏感性,進而促進細胞凋亡。

對羥基肉桂醛:透通過對p38MAPK信號通路的上調,從而逆轉人類食道鱗狀細胞癌對於化療的抗藥性。。

 

 

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