血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

小眼畸形相關轉錄因子 (microphthalmia-associated transcription factor，簡稱 MiTF) 的基因家族包括 TFE3、TFEB 和 MITF。此轉錄因子家族的成員具有相似的蛋白質結構，並且會驅動相似基因的轉錄。罕見的轉錄因子E3 基因重排(TFE3)的腎細胞癌，會造成體細胞染色體轉位，進而引起腎癌，所以又有人稱之為TFE3基因轉位的腎細胞癌(tRCC)。此等轉位性腎細胞癌是散發性的腎細胞癌的組織學亞型，約佔腎細胞癌腫瘤的 1-5%。轉錄因子 E3 (TFE3) 位於 X 染色體的 Xp11 處，其特徵是涉及 XP11 基因座 1出現染色體的重排。此亞型以前稱為 Xp11.2 轉位的腎細胞癌，是 MiT 家族中基因轉位的腎細胞癌中最常見的亞型。儘管轉錄因子 E3 (TFE3) 基因重排的腎細胞癌在兒童和年輕人中最為常見，據估計， TFE3基因重排的腎細胞癌約佔了兒童腎細胞癌病例的三分之一，佔 45 歲或以下腎細胞癌患者病例的 15%，估計大約佔了成人腎細胞癌病例的 4%，但其在老年人中的發生率正在增加。

而MiTF的基因家族中另一個成員，TFEB 轉位之腎細胞癌就不如 TFE3轉位之腎細胞癌常見，且涉及到 6p21 染色體。組織學上，TFEB 基因融合性之腎細胞癌，通常呈現雙相微觀結構，其特徵是大的、上皮樣細胞，具有透明和嗜酸性細胞質（類似透明細胞腎細胞癌）和小的、嗜酸性細胞，其細胞核深染，形成玫瑰花結狀結構。

而 MITF 腎細胞癌是由遺傳基因突變引起的，由於這些變化而發展的腎細胞癌則被稱為 MITF 基因家族易位的腎細胞癌。目前尚不清楚如何治療遺傳相關之MITF基因改變的腎細胞癌，但我們目前不主張對該族群進行主動監測。MITF之腎細胞癌與 MITF (p.E318K) 的遺傳性的錯義基因突變有關。受影響的患者會罹患腎細胞癌以及 共同出現有腎細胞癌與黑色素瘤的情況。 p.E318K基因突變的 MITF 蛋白會受到受損的 SUMO化影響，差異性地調節 DNA 結合，並驅動與細胞生長、增殖和發炎有關的基因知轉錄活性增強。這可能解釋了 MITF p.E318K 突變的致癌作用。

轉移性基因轉位的腎細胞癌的疾病罕見性為其的處置上帶來了自身的挑戰，這使得轉移性基因轉位的腎細胞癌的整體治療上變得困難。與其他罕見疾病和孤兒疾病類似，由於缺乏晚期患者的標準化的療法和生物標記，導致缺乏明確的治療方案，而治療方案還需要有充分的研究數據證明與支持。

且罕見癌症臨床試驗的資金可能難以取得，但下一步尋找足夠的患者參加臨床試驗也具有挑戰性。儘管如此，單細胞基因定序、空間轉錄組學和蛋白​​質組學等創新高通量測序技術的引入，有望揭示轉移性基因轉位的腎細胞癌之新的生物學見解、治療效果的潛在生物標記和治療標靶，這些先進技術有可能徹底改變我們對分子景觀的理解，為識別以前未被發現的途徑和發覺治療的潛在目標鋪平道路。

使用經動脈化療栓塞術和腎臟切除術的合併治療，對於治療的TFE3基因重排的腎細胞癌，雖然研究報告對於這類患者中沒有達到預期的腫瘤縮小效果，但對減少術中出血、抑制腫瘤活動有顯著的作用。

根據發表於Mol Med Rep . 2017 Sep;16(3):2721-2725的研究，TFE3 可能透過調節細胞週期進程和活化磷脂酰肌醇 3 激酶/AKT 絲氨酸/蘇氨酸激酶 1/mTOR (PAM)的訊號通路來促進腎臟腫瘤生長，提示了使用雙重 PI3K/mTOR 抑制劑對該訊號通路進行垂直抑制，可能是具有治療 TFE3-tRCC 患者的潛力。mTORC1/2 雙重抑制標靶藥物AZD8055在研究中顯示，比選擇性 mTORC1 抑制更能有效抑制 Akt/mTOR 訊號傳導，並證明對 TFE3 融合腎細胞癌具有體內的臨床前療效。

而在腎細胞癌中如果TFE3 過度表達，會與腫瘤中的 PD-L1 高度表現有相關。此外，當進行mTOR 的抑制，在基因重排的腎細胞癌中，反而會活化增強 PD-L1 的表達。這些數據支持合併mTOR 抑制和 PD-L1 阻斷的聯合治療作為治療TFE3基因重排的腎細胞癌患者的新策略的可行性。

Zanzalintinib (XL092) 是一種新型的下一代標靶藥物，目前正在進行多項轉移性腎細胞癌的臨床試驗，既可以作為獨立治療方法，也可以與各種免疫治療合併使用，例如抗 PD-1、抗 CTLA-4 和抗 LAG3 的免疫藥物。其中一項正在進行的研究是 STELLAR-02 研究，這是一項關於 zanzalintinib 和 ICI 組合的 1b 期研究 (NCT05176483)，該研究允許招募非透明細胞的腎癌患者，包括轉移性基因轉位的腎細胞癌，並將進一步了解免疫藥物和新型標靶治療組合在轉移性基因轉位的腎細胞癌中的活性。

糖蛋白非轉移性 B (GPNMB) 是一種跨膜蛋白，已知其在組織細胞和多種惡性腫瘤中有高水平的表達，包括惡性黑色素瘤、乳癌和神經膠質母腦瘤，被視為 TSC1/2/mTOR 路徑改變的替代標記。在臨床前研究中，轉移性基因轉位的腎細胞癌的表達量明顯高於透明細胞的腎癌。這項發現表明 GPNMB 在轉移性基因轉位的腎細胞癌的背景下，這些發現進一步支持了 GPNMB 在轉移性基因轉位的腎細胞癌中的潛在作用，將來可能再篩選標記或治療標靶上發揮作用。

此外，為了發現新的治療標靶，最近的一項研究報告了在轉移性TFE3基因轉位的腎細胞癌衍生細胞株中進行的高通量的藥物篩選，此次篩選發現了有希望的候選藥物，包括 PI3K/mTOR 抑制劑 NVP-BGT226、轉錄抑制劑mithramycin A 和 GPNMB 的ADC藥物CDX-011。

前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 是一種第二型的跨膜蛋白，在前列腺癌細胞上皮中高度表達，已成為影像和治療放射性配體劑。然而，除了前列腺癌，目前已知它在透明細胞腎細胞癌的腫瘤新生血管中也會有高度的表達。最近的一項研究透過病理化驗去檢查了多種腎癌亞型中 PSMA 的表達狀況，結果顯示透明細胞腎細胞癌亞型中的表達最高(占比為88%)，其次的亞型是轉移性基因轉位的腎細胞癌(71%)，這也可能提供另一個潛在的成像或治療靶點。

新穎的免疫檢查點抑制劑合併標靶藥物等的療法之發現和核准上市，確實顯著提高了TFE3基因轉位的腎細胞癌患者的治療效果，包括TFE3基因轉位的腎細胞癌患者。這些治療方式或其他藥物類別之間的協同組合策略的不斷發展，有望帶來進一步擴大TFE3基因轉位的腎細胞癌之第一線治療的選擇範圍。同時，基因組的定序和分子表徵的發展擴大了疾病診斷與預測的範圍，使得評估病況更加精確。儘管如此，仍然迫切需要預測性生物標記來為臨床決策提供參考。整合生物標記數據的診斷工具有可能根據不同的生物學的特徵量身定製出TFE3基因轉位的腎細胞癌的治療計劃，並且應該與新療法一起開發。

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