美國臨床腫瘤醫學會ASCO2017年年會的大熱門，也就是一項廣效型抗癌藥物Larotrectinib（也叫LOXO-101，代號101）的研究成果，這個藥物就是首個特異性針對TRK家族蛋白（包括TRKA，TRKB，TRKC）的標靶藥物。

2018年2月《新英格蘭醫學》上發表了Larotrectinib在成人和兒童TRK融合陽性癌症中的功效，該研究指出Larotrectinib(100 mg/m2，早晚口服1次)，針對17種NTRK融合癌症患者的有效率75%；用藥一年之後，在有效的患者中，71%的患者依然有效。

研究者對於TRK融合陽性癌症患者進行連續和前瞻性鑑定，通過在每個部位常規進行的分子譜分析檢測，患者納入三種方案中的一種：涉及成人的第1期研究，涉及兒童的1-2期研究或是第二期涉及青少年和成年人的研究。該研究之綜合分析的主要終點是根據獨立審查的整體回應率。次要終點包括有效反應持續時間，無疾病惡化存活時間(PFS)和安全性。

神經營養受體酪氨酸激酶基因NTRK1，NTRK2和NTRK3分別編碼原肌球蛋白受體激酶（TRK）蛋白質TRKA，TRKB和TRKC。

胚胎發育後，TRK表達主要限於神經系統，其中這些激酶幫助調節疼痛，本體感覺，食慾和記憶。涉及TRK羧基末端激酶結構域和各種上游氨基末端配偶體的複發性染色體融合事件已經在兒童和成人發生的各種癌症中被發現。

TRK融合導致嵌合蛋白的過度表達，導致組成型活性，不依賴配體的下游信號傳導。生物模型和早期臨床證據表明，這些TRK融合物導致致癌基因活化，無論起源組織如何，總體上可能涉及TRK融合陽性高達所有癌症的1％。

共計有55名患者加入該試驗，年齡從4個月到76歲不等，進行治療。 患者有17種獨特的TRK融合陽性腫瘤類型。這17種癌症，包括唾液腺癌、嬰兒型纖維肉瘤、甲狀腺癌、腸胃道間質腫瘤、肺癌、惡性黑色素瘤、闌尾癌、膽管癌、胰臟癌、大腸癌等等。

根據研究者的評估之總體有效率為75％，獨立評估之總體有效率為80％。有13%的人腫瘤完全消失，可以說是真正的達到了治癒的目標。

用藥一年之後，在有效的患者中，71％的反應持續進行，55％的患者病情無惡化。 尚未達到中位持續時間和無進展生存期。，而治療效果維持時間最長的超過了兩年零三個月！

平均追蹤約9.4個月，86％的患者（44例患者中有38例）正在繼續治療或接受了治癒目的的手術。

副作用部分主要是第1級，研究人員認為第3級或4級不良事件與Larotrectinib相關的發生率超過5％。 由於藥物相關的副作用，沒有患者停用Larotrectinib。

Larotrectinib最常見的副作用是11％的患者出現貧血，肝功能異常有7％，7％的患者出現體重增加，7％的患者出現中性白血球減少。

無論患者的年齡或腫瘤類型如何，Larotrectinib對TRK融合陽性的癌症患者均具有明顯且持久的抗腫瘤活性。不同於以往的標靶藥物，Larotrectinib是一款廣效性抗腫瘤葯，擬用於所有表達有原肌球蛋白受體激酶（TRK）的腫瘤患者，這就使得Larotrectinib的治療範圍非常廣泛，可謂是2017年腫瘤治療領域的最大黑馬。Larotrectinib曾在2016年7月13日被美國FDA授予突破性藥物資格，用於TRK融合基因突變陽性的成人及兒童的不可手術切除或轉移性實體瘤。

2017年12月底，Larotrectinib就已經開始向FDA提交了上市申請，用於治療帶有NTRK融合基因的成人或兒童實體瘤患者，預計2018年初完成申請，目前美國FDA尚未核准上市。

如同其他標靶藥一樣，當出現Larotrectinib抗藥性怎麼辦？Larotrectinib研發之Loxo Oncology醫藥公司已經先行一步，目前已經開始研發第二代NTRK抑製劑了，名字是LOXO-195。初步研究結果十分樂觀，最初的兩位出現Larotrectinib抗藥性嘗試新葯后，腫瘤再次快速縮小。其中有位，用藥一個月後，出現Larotrectinib抗藥性的腫瘤，很快地就再次幾乎消失！目前LOXO-195目前已經被美國FDA批准正式開展臨床試驗，對於出現Larotrectinib抗藥性患者更可以說是有了新希望！

TRK融合蛋白在兒童和成人中開展了一種獨特的晚期實體癌症的特殊分子亞型，其中Larotrectinib具有高度活躍的抗癌作用。

不考慮患者的年齡，腫瘤組織出現TRK融合狀態的情況下，觀察到Larotrectinib擁有持久的反應。而Larotrectinib的副作用輕微且容易處置，提示長期給藥對患者是可行的。至於最適合使用之族群，則是用相關分子基因檢測確認TRK基因有融合，方可找出受益於larotrectinib的患者。

儘管NTRK基因融合體是個確定的致癌基因之一，只有敏感和特定的測試才能可靠地檢測到NTRK基因融合。

次世代基因測序（NGS）提供了大量基因的最全面的簡側，並且可以鑑定NTRK基因融合以及其他可行的改變，並且所需的組織最少。次世代基因測序平台可以檢測所有3種NTRK基因融合，目前有執行的平台包括有Foundation Medicine、

PathGroup、Neogenomics、Knight Diagnostic Laboratories、 OmniSeq、 Paradigm。

免疫組織化學（IHC）使用抗體來檢測給定樣品中蛋白質的存在。目前還沒有市售的IHC檢測TRK蛋白表達

DNA熒光原位雜交（FISH）測試可能在揭露NTRK基因融合物方面具有有限的實用性。為了檢測多個位置的融合，如3個NTRK基因，需要運行多個FISH檢測。然而，在嬰兒纖維肉瘤（IFS）中使用DNA FISH已經有效，因為IFS的主要驅動因素是ETV6-NTRK。另外，它可能需要高度專業化的病理分析。

陳駿逸醫師目前擔任癌症中醫與西醫臨床治療醫師，著有”擊退癌疲憊 醫師該告訴你的癌後養生術”(康健出版)與那些子宮教我的事:婦癌迷思、臨床診療問題全解析(商周出版社)，專職中西醫結合癌症治療與癌友關懷之公益活動，同時熱心致力於正確癌症照護資訊之推廣與傳遞，其所創建之台中市全方位癌症關懷協會(http://www.cancerinfotw.org )，乃是專業照護人員、社會賢達貢獻所學，所建構的癌症診療與照護資訊平臺。

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